جعل السرطانات المقاومة للعلاج المناعي حساسة باستخدام Fusobacterium nucleatum

في سرطان القولون والمستقيم، Fusobacterium Nucleatumودورها الداعم للعلاج المناعي

سرطان القولون والمستقيم (KRK) من أشيع سرطانات العالم، ويُعرَّف معظم مرضاه بأنهم مستقرو السواتل الدقيقة (MSS) وفق التصنيف.

نحو %85 من سرطانات القولون والمستقيم (KRK) من نوع مستقر السواتل الدقيقة (MSS) . أما الشريحة المتبقية %15 فتتكون من سرطانات مرتفعة عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI-H) وفق نوعها.

• مستقر السواتل الدقيقة (MSS): يشير MSS لسرطانات لا تُظهر تغيرًا أو عدم استقرار في السواتل الدقيقة (تسلسلات DNA القصيرة المتكررة). وعادةً تكون سرطانات KRK من نوع MSS أقل استجابة لـ العلاجات المناعية من حيث معدلات الاستجابة.

• عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع (MSI-H): يُعرف سرطانات ذات عدم استقرار مرتفع بالسواتل الدقيقة بسبب عيوب إصلاح DNA. وتميل سرطانات KRK من نوع MSI-H لحساسية واستجابة أكبر للعلاج المناعي.

KRK من نوع MSS فئة يصعب علاجها مناعيًا، خصوصًا بمثبطات الموت المبرمج-1 (PD-1). ولذلك لا يستفيد كثير من مرضاها من هذه العلاجات. وتوجد حاجة كبيرة لاستراتيجيات تزيد الحساسية وواسمات تصنف المرضى بدقة.

Fusobacterium nucleatum (Fn) ممرض يرتبط كثيرًا بـKRK. ورغم عدم الفهم الكامل لأثره في البيئة الدقيقة والاستجابة المناعية، تُظهر النتائج الجديدة أنه قد يزيد فعالية مثبطات PD-1 لدى مرضى MSS KRK. في 14 أكتوبر 2024، Cancer Cell نُشرت في المجلة دراسة، تفصل كيفية دعم Fn للعلاج anti-PD-1 والأساس الجزيئي لهذه الآلية.

النتائج الأساسية والطرق

استُخدمت نماذج بشرية وحيوانية لفهم تأثير Fusobacterium nucleatum (Fn) على MSS KRK. وأظهرت تحليلات البراز وأنسجة الورم لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم (KRK) البشري من نوع MSS ارتباط وفرة Fn داخل الورم باستجابة أفضل للمناعي anti-PD-1. ودعمت النتيجة في الفئران عمليات زرع الميكروبيوتا البرازية (FMT) وإعطاء Fn وحدها أيضًا.

• موضوع ذو صلة: كيف يؤثر الميكروبيوم في نجاح علاج السرطان؟

الآلية الجزيئية لـFn: إنتاج البوتيرات وتثبيط HDAC

وُجد أن المكون الرئيسي الذي يزيد تأثير Fn على MSS KRK هو البوتيرات . وهو حمض دهني قصير السلسلة تنتجه Fn ويعمل مثبطًا لنازعة أسيتيل الهيستون (HDAC). وتكشف الدراسة أنه بتثبيط HDAC3/8، في الخلايا التائية CD8+ يكبح تعبير PD-1 ويعيد تنشيطها في البيئة الدقيقة للورم. وفي هذه العملية أظهر البوتيرات في منطقة محفز عامل النسخ TBX21 عملية على H3K27 هي الأستلة (تنظيم فوق جيني) ، فزاد تعبير TBX21 وبذلك كُبح PD-1.

تأكد اعتماد تأثير Fn الخافض لتعبير PD-1 على إنتاج البوتيرات بزواله عند طفرة الجين المسؤول عن إنتاجه.

Fn واستجابات anti-PD-1 لدى مرضى MSS KRK: ملاحظات سريرية ونماذج قبل سريرية

كشفت البيانات السريرية استجابة أفضل لـanti-PD-1 لدى مرضى MSS KRK ذوي وفرة Fn العالية. وكانت معدلات البقاء دون تقدم المرض (PFS) والبقاء الكلي (OS) أفضل بوضوح من ذوي المستويات المنخفضة.

في الفئران، عند إعطاء FMT من عينات MSS KRK غنية بـFn مع anti-PD-1، انخفض حجم الورم ووزنه بوضوح. وفي الخلايا التائية CD8+ كُبح تعبير PD-1 وازدادت واسمات السمية الخلوية مثل TNF-α وغرانزيم B (GZMB) والإنترفيرون غاما (IFN-γ). وتُظهر النتائج أن Fn يمكنها زيادة الاستجابات ليس داخل الورم فقط بل على المستوى الجهازي أيضًا كاستجابات مناعية مضادة للورم.

شرح الشكل: فعالية Fn في MSS KRK ومسار حمض البوتيريك والتنظيم فوق الجيني. ثبت أن إنتاج حمض البوتيريك أساس الأثر الإيجابي لـFn على MSS KRK، ويعمل مثبط HDAC3/8 في الخلايا التائية CD8+ فيكبح تعبير PD-1. وتزيد Fn بإنتاج البوتيرات أستلة محفز Tbx21 عند H3K27، مما يرفع TBX21 ويكبح تعبير PD-1.

النتائج والتطبيقات المحتملة

تكشف الدراسة أن Fusobacterium nucleatum قد تزيد فعالية مثبطات PD-1 لدى مرضى MSS KRK، وأن وفرتها العالية قد تكون واسمًا لتوقع الاستجابة. وتشير النتائج لإمكان رفع حمض البوتيريك في القولون كاستراتيجية سريرية لزيادة فعالية anti-PD-1.

قيود الدراسة

للدراسة قيود. أولًا، أُجريت الأبحاث الوظيفية والآلية بنماذج الفئران، ولفهم أثر Fn على فعالية anti-PD-1 لدى مرضى MSS KRK كاملًا يلزم مزيد من البحث السريري . ثانيًا، قد لا تعيد نماذج الفئران المؤنسنة CD34+ كامل طيف المناعة البشرية، مما قد يحد أثر الاستجابة. وثالثًا، لـFn أنواع فرعية مختلفة في KRK، ويجب بحث أثر كل منها على المناعة.

تقييم عام وتوصيات للبحث المستقبلي

فهم آثار Fusobacterium nucleatum على MSS KRK بالتفصيل قد يتيح استراتيجيات جديدة لتحسين الاستجابة المناعية مستقبلًا. ويعيد Fn ومسار حمض البوتيريك تنشيط المناعة بكبح PD-1 عبر التنظيم فوق الجيني، وللآلية إمكان مهم في فئة MSS KRK المقاومة للعلاج المناعي.