Повышение чувствительности устойчивых к иммунотерапии опухолей с помощью Fusobacterium nucleatum

Колоректальный рак: Fusobacterium Nucleatum и её роль в поддержке иммунотерапии

Колоректальный рак (КРР) — один из наиболее распространённых видов рака в мире, и у значительной части пациентов опухоли характеризуются микросателлитной стабильностью (MSS) .

Примерно 85% колоректальных опухолей (КРР) относятся к микросателлитно-стабильному типу (MSS) . Оставшиеся 15% составляют опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) .

• Микросателлитная стабильность (MSS): MSS обозначает виды рака, при которых в микросателлитах — коротких повторяющихся последовательностях ДНК — нет изменений или нестабильности. КРР с MSS обычно слабее отвечает на иммунотерапию .

• Высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H): MSI-H обозначает виды рака с высокой нестабильностью микросателлитов из-за нарушений механизмов репарации ДНК. КРР с MSI-H, как правило, более чувствителен к иммунотерапии, и частота ответа на неё выше.

КРР с MSS — подгруппа, плохо отвечающая на иммунотерапию, особенно на ингибиторы белка программируемой клеточной гибели-1 (PD-1). Поэтому значительная часть пациентов с MSS КРР не получает пользы от этих методов. Для них крайне необходимы стратегии повышения чувствительности к иммунотерапии и биомаркеры, позволяющие правильно классифицировать пациентов с MSS КРР.

Fusobacterium nucleatum (Fn) — патоген, часто связанный с КРР. Хотя его воздействие на микроокружение опухоли и роль в ответе на иммунотерапию ещё не полностью понятны, новые данные показывают, что Fn может повышать эффективность ингибиторов PD-1 у пациентов с MSS КРР. 14 октября 2024 года в журнале Cancer Cell было опубликовано исследование, подробно описывающее, как Fn поддерживает терапию анти-PD-1 и каковы молекулярные основы этого механизма.

Основные результаты и методы исследования

Для изучения влияния Fusobacterium nucleatum (Fn) на MSS КРР использовали как человеческие, так и животные модели. Анализ кала и опухолевой ткани пациентов с микросателлитно-стабильным колоректальным раком показал связь высокого содержания Fn внутри опухоли с более благоприятным ответом на иммунотерапию анти-PD-1. Эти результаты также подтверждались в мышиных моделях с помощью трансплантации фекальной микробиоты (FMT) и введения только Fn.

• По теме:  Как микробиом влияет на успех лечения рака?

Молекулярный механизм Fn: выработка бутирата и ингибирование HDAC

В исследовании установлено, что ключевой компонент, усиливающий воздействие Fn на MSS КРР, — бутират . Это короткоцепочечная жирная кислота, вырабатываемая Fn и действующая как ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). Работа показывает, что бутират, ингибируя HDAC3/8, подавляет экспрессию PD-1 в CD8+ T-клетках, тем самым восстанавливая их активность в микроокружении опухоли. Показано, что в этом процессе бутират повышает экспрессию транскрипционного фактора TBX21 посредством H3K27- ацетилирования (эпигенетической регуляции) в промоторной области TBX21, что, в свою очередь, подавляет PD-1.

Зависимость снижения экспрессии PD-1 под действием Fn от выработки бутирата подтверждается исчезновением этого эффекта при мутации гена, отвечающего за его производство.

Fn и ответ на терапию анти-PD-1 при MSS КРР: клинические наблюдения и доклинические модели

В клинических данных пациентов с MSS КРР, полученных в рамках исследования, высокое содержание Fn было связано с более благоприятным ответом на терапию анти-PD-1. Показатели выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) у этих пациентов существенно лучше, чем при низком уровне Fn.

В мышиных моделях FMT с использованием образцов MSS КРР с высоким содержанием Fn в сочетании с анти-PD-1 приводила к выраженному уменьшению объёма и массы опухоли. Отмечались подавление экспрессии PD-1 в CD8+ T-клетках и повышение маркеров цитотоксической активности, таких как TNF-α, гранзим B (GZMB) и интерферон-гамма (IFN-γ). Это показывает, что Fn способна усиливать противоопухолевый иммунный ответ не только внутри опухоли, но и на системном уровне .

Пояснение к рисунку: действие Fn при MSS КРР, путь масляной кислоты и эпигенетическая регуляция. Показано, что в основе положительного воздействия Fn на MSS КРР лежит выработка масляной кислоты, которая, действуя как ингибитор HDAC3/8, подавляет экспрессию PD-1 в CD8+ T-клетках. За счёт производства бутирата Fn усиливает ацетилирование H3K27 в промоторе Tbx21, что повышает экспрессию TBX21 и приводит к подавлению экспрессии PD-1.

Выводы и возможное применение

Исследование показывает, что Fusobacterium nucleatum может повышать эффективность ингибиторов PD-1 при MSS КРР, а высокое содержание Fn может стать потенциальным биомаркером ответа на иммунотерапию. Эти результаты позволяют предположить, что повышение уровня масляной кислоты в толстой кишке может использоваться как клиническая стратегия усиления эффективности терапии анти-PD-1.

Ограничения исследования

У работы есть несколько ограничений. Во-первых, функциональные и механистические исследования проводились на мышах. Для полного понимания влияния Fn на эффективность анти-PD-1 у пациентов с MSS КРР необходимы дальнейшие клинические исследования . Во-вторых, использованные CD34+-гуманизированные мышиные модели могут не воспроизводить весь спектр иммунных клеток человека, что способно ограничивать иммунный ответ. В-третьих, подчёркивается наличие разных подвидов Fn при КРР и необходимость изучить влияние каждого из них на иммунный ответ.

Общая оценка и рекомендации для будущих исследований

Подробное понимание воздействия Fusobacterium nucleatum на MSS КРР может помочь разработать новые стратегии повышения ответа на иммунотерапию у этих пациентов. Fn и путь масляной кислоты восстанавливают иммунные ответы, подавляя экспрессию PD-1 посредством эпигенетической регуляции. Этот механизм обладает существенным потенциалом для устойчивой к иммунотерапии подгруппы MSS КРР.