Sensibilizarea cancerelor rezistente la imunoterapie cu ajutorul Fusobacterium nucleatum

În cancerul colorectal, Fusobacterium Nucleatum poate avea un rol de susținere a imunoterapiei

Cancerul colorectal (CCR) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial, iar o mare parte dintre pacienți sunt caracterizați prin stabilitate microsatelitară (MSS) a tumorilor.

Aproximativ 85% dintre cancerele colorectale (CCR) sunt de tip stabil microsatelitar (MSS) . Restul de 15% sunt cancere cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H) , o altă categorie moleculară.

• Stabilitate microsatelitară (MSS): MSS desemnează cancerele care nu prezintă modificări sau instabilitate la nivelul microsateliților (secvențe scurte repetitive de ADN). Cancerele colorectale MSS răspund, de regulă, mai puțin la imunoterapii decât alte subtipuri.

• Instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H): MSI-H desemnează cancerele care prezintă un grad ridicat de instabilitate a microsateliților din cauza erorilor mecanismului de reparare a ADN-ului. Cancerele colorectale MSI-H tind să fie mai sensibile la imunoterapie și au rate de răspuns mai mari.

CCR MSS este un subgrup cu răspuns dificil la imunoterapii, în special la inhibitorii morții programate-1 (PD-1). De aceea, o mare parte dintre pacienții cu CCR MSS nu beneficiază de aceste tratamente. Există o nevoie importantă de strategii care să crească sensibilitatea la imunoterapie și de biomarkeri care să permită clasificarea corectă a acestor pacienți.

Fusobacterium nucleatum (Fn) este un agent patogen asociat frecvent cu CCR. Deși efectele sale în micromediul tumoral și rolul său în răspunsul la imunoterapie nu sunt încă pe deplin înțelese, noile rezultate arată că Fn ar putea crește eficacitatea inhibitorilor PD-1 la pacienții cu CCR MSS. La 14 octombrie 2024, Cancer Cell a publicat un studiu care detaliază modul în care Fn susține tratamentul anti-PD-1 și baza moleculară a acestui mecanism.

Principalele constatări și metodele studiului

Studiul a folosit atât modele umane, cât și animale pentru a înțelege efectele Fusobacterium nucleatum (Fn) în CCR MSS. Analizele probelor de scaun și ale țesuturilor tumorale de la pacienți cu cancer colorectal (CCR) MSS au arătat că o abundență intratumorală ridicată de Fn era asociată cu răspunsuri mai favorabile la imunoterapia anti-PD-1. Constatarea a fost susținută și în modele de șoarece prin transplanturi de microbiotă fecală (FMT) și prin administrarea Fn ca atare.

• Subiect conex: Cum influențează microbiomul succesul tratamentului oncologic?

Mecanismul molecular al Fn: producția de butirat și inhibarea HDAC

Cercetarea a identificat drept componentă esențială care amplifică efectele Fn în CCR MSS butiratul . Butiratul este un acid gras cu lanț scurt produs de Fn și acționează ca inhibitor al histon-deacetilazei (HDAC). Studiul arată că, prin inhibarea HDAC3/8, butiratul suprimă expresia PD-1 în celulele T CD8+, permițând reactivarea acestora în micromediul tumoral. În acest proces, la nivelul H3K27 din regiunea promotoare a factorului de transcripție TBX21, butiratul produce acetilare (reglare epigenetică) , crescând astfel expresia TBX21 și suprimând PD-1.

Dependența efectului Fn de reducere a expresiei PD-1 de producția de butirat a fost confirmată prin dispariția acestui efect după mutația genei responsabile pentru producerea butiratului.

Fn și răspunsurile la tratamentul anti-PD-1 la pacienții cu CCR MSS: observații clinice și modele preclinice

Datele clinice obținute de la pacienții cu CCR MSS au arătat că cei cu abundență ridicată de Fn răspundeau mai favorabil la tratamentul anti-PD-1. Ratele supraviețuirii fără progresie (PFS) și ale supraviețuirii globale (OS) erau semnificativ mai bune decât la pacienții cu niveluri reduse de Fn.

În modelele de șoarece, FMT realizat cu probe de CCR MSS cu abundență mare de Fn, administrat împreună cu tratamentul anti-PD-1, a determinat reduceri importante ale volumului și greutății tumorale. S-a observat suprimarea expresiei PD-1 în celulele T CD8+ și creșterea markerilor de activitate citotoxică, precum TNF-α, granzima B (GZMB) și interferon-gamma (IFN-γ). Aceste rezultate arată că Fn poate amplifica răspunsurile imune antitumorale nu numai în tumoră, ci și la nivel sistemic , în întregul organism.

Explicația figurii: efectele Fn în CCR MSS, calea acidului butiric și reglarea epigenetică. S-a arătat că efectul favorabil al Fn în CCR MSS se bazează pe producția de acid butiric, care acționează ca inhibitor HDAC3/8 și suprimă expresia PD-1 în celulele T CD8+. Prin producția de butirat, Fn crește acetilarea H3K27 în promotorul Tbx21, ceea ce amplifică expresia TBX21 și determină suprimarea expresiei PD-1.

Concluzii și posibile aplicații

Studiul arată că Fusobacterium nucleatum ar putea crește eficacitatea inhibitorilor PD-1 la pacienții cu CCR MSS și că o abundență ridicată de Fn ar putea fi un biomarker potențial pentru anticiparea răspunsului la imunoterapie. Rezultatele sugerează că sporirea nivelului de acid butiric în colon ar putea fi utilizată ca strategie clinică pentru creșterea eficacității tratamentului anti-PD-1.

Limitările studiului

Studiul are câteva limitări. În primul rând, cercetările funcționale și mecanistice au fost realizate pe modele de șoarece. Pentru înțelegerea completă a efectelor Fn asupra eficacității anti-PD-1 la pacienții cu CCR MSS sunt necesare mai multe cercetări clinice . În al doilea rând, modelele de șoarece umanizate CD34+ utilizate pot să nu reproducă întregul spectru al celulelor imune umane, ceea ce poate limita efectul răspunsului imun. În al treilea rând, se subliniază că Fn are diferite subtipuri în CCR și că trebuie investigate efectele fiecăruia asupra răspunsului imun.

Evaluare generală și recomandări pentru cercetările viitoare

Înțelegerea detaliată a efectelor Fusobacterium nucleatum în CCR MSS ar putea permite dezvoltarea unor strategii noi pentru îmbunătățirea răspunsului la imunoterapie. Fn și calea acidului butiric reactivează răspunsurile imune prin suprimarea epigenetică a expresiei PD-1. Acest mecanism are un potențial important în subgrupul CCR MSS, rezistent la imunoterapii.