İmmünoterapiye Dirençli Kanserleri Fusobacterium nucleatum ile Hassaslaştırmak

Kolorektal Kanserde Fusobacterium Nucleatum'un İmmünoterapi Destekleyici Rolü

Kolorektal kanser (KRK), dünya genelinde en sık rastlanan kanser türlerinden biridir ve hastaların büyük bir kısmı mikrosatellit stabil (MSS) olarak tanımlanmaktadır.

Kolorektal kanserlerin (KRK) yaklaşık %85'i Mikrosatellit Stabil (MSS) tiptedir. Geriye kalan %15'lik dilim ise Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) olan kanserlerden oluşur.

• Mikrosatellit Stabil (MSS): MSS, mikrosatellitlerde (kısa tekrarlayan DNA dizileri) herhangi bir değişiklik veya instabilite/kararsızlık göstermeyen kanser türlerini ifade eder. MSS KRK'lar genellikle immünoterapilere daha az yanıt verir.

• Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H): MSI-H, DNA tamir mekanizmasındaki hatalar nedeniyle mikrosatellitlerde yüksek derecede instabilite gösteren kanser türlerini tanımlar. MSI-H KRK'lar immünoterapilere daha duyarlı olma eğilimindedir ve bu tedaviye yanıt verme oranları daha yüksektir.

MSS KRK, immünoterapiler, özellikle de programlanmış ölüm-1 (PD-1) inhibitörlerine yanıt vermede zorluk yaşayan bir alt gruptur. Bu nedenle, MSS KRK hastalarının büyük bir kısmı bu tedavilerden yarar sağlayamamaktadır. İmmünoterapilere duyarlılığı artıracak stratejilerin geliştirilmesi ve MSS KRK hastalarını doğru bir şekilde sınıflandıracak biyobelirteçlerin belirlenmesi, bu hasta grubu için büyük bir ihtiyaçtır.

Fusobacterium nucleatum (Fn), KRK ile sıkça ilişkilendirilen bir patojendir. Fn’nin tümör mikroçevresindeki etkisi ve immünoterapi yanıtı üzerindeki rolü henüz tam olarak anlaşılmamış olsa da, yeni bulgular, Fn’nin MSS KRK hastalarında PD-1 inhibitörlerinin etkinliğini artırabileceğini göstermektedir. 14 Ekim 2024'te Cancer Cell dergisinde yayımlanan bir çalışma, Fn'nin anti-PD-1 tedavisini nasıl desteklediğini ve bu mekanizmanın moleküler temelini detaylandırmaktadır.

Çalışmanın Temel Bulguları ve Yöntemler

Bu çalışmada, Fusobacterium nucleatum’un (Fn) MSS KRK üzerindeki etkilerini anlamak amacıyla hem insan hem de hayvan modelleri kullanılmıştır. İnsan MSS kolorektal kanser (KRK) hastalarından alınan dışkı ve tümör dokularının analizleri, tümör içinde yüksek miktarda bulunan Fn, anti-PD-1 immünoterapisine daha olumlu yanıtlarla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca, fare modellerinde yapılan fekal mikrobiyota transplantasyonları (FMT) ve tek başına Fn uygulamaları ile bu bulgu desteklenmiştir.

• İlgili konu: Mikrobiyom, Kanser Tedavisinin Başarısını Nasıl Etkiliyor?

Fn'nin Moleküler Mekanizması: Bütirat Üretimi ve HDAC İnhibisyonu

Araştırmada, Fn’nin MSS KRK üzerindeki etkilerini artıran temel bileşenin bütirat olduğu tespit edilmiştir. Bütirat, Fn tarafından üretilen bir kısa zincirli yağ asididir ve histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olarak görev yapar. Bu çalışma, bütiratın HDAC3/8’i inhibe ederek CD8+ T hücrelerinde PD-1 ekspresyonunu baskıladığını ve bu sayede T hücrelerinin tümör mikroçevresinde yeniden aktif hale gelmesini sağladığını ortaya koymaktadır. Bu süreçte, bütiratın TBX21 adlı bir transkripsiyon faktörünün promotor bölgesinde H3K27 asetilasyonu (epigenetik düzenleme) yaparak, TBX21 ekspresyonunu artırdığı ve bu sayede PD-1’in baskılandığı gösterilmiştir.

Fn’nin PD-1 ekspresyonunu düşüren bu etkisinin bütirat üretimine bağlı olduğu, bütirat üretiminden sorumlu genin mutasyonu sonucunda bu etkinin ortadan kalkması ile doğrulanmıştır.

Fn ve MSS KRK Hastalarında Anti-PD-1 Tedavisi Yanıtları: Klinik Gözlemler ve Preklinik Modeller

Çalışma kapsamında MSS KRK hastalarından elde edilen klinik verilerde, yüksek Fn bolluğu olan hastaların, anti-PD-1 tedavisine daha olumlu yanıtlar verdiği saptanmıştır. Bu hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) oranları, düşük Fn düzeyine sahip olanlara kıyasla belirgin derecede daha iyidir.

Fare modellerinde, yüksek Fn bolluğu olan MSS KRK örnekleri kullanılarak yapılan FMT, anti-PD-1 tedavisi ile birlikte uygulandığında, tümör hacminde ve ağırlığında belirgin azalmalar gözlenmiştir. CD8+ T hücrelerinde PD-1 ekspresyonunun baskılandığı ve TNF-α, granzim B (GZMB) ve interferon-gamma (IFN-γ) gibi sitotoksik aktivite belirteçlerinin arttığı görülmüştür. Bu bulgular, Fn’nin yalnızca tümör içinde değil, aynı zamanda sistemik düzeyde de anti-tümöral immün yanıtları artırabildiğini göstermektedir.

Şeklin açıklaması: Fn'nin MSS KRK'deki Etkinliği ve Butirik Asit Yolu ve Epigenetik Düzenleme. Fn’nin MSS KRK üzerinde oluşturduğu olumlu etkinin temelinde bütirik asit üretiminin yer aldığı ve bu maddenin HDAC3/8 inhibitörü olarak görev yaparak CD8+ T hücrelerinde PD-1 ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir. Bu süreçte Fn, bütirat üretimi sayesinde Tbx21 promotöründe H3K27 asetilasyonunu artırmakta ve bu da TBX21 ekspresyonunu yükselterek PD-1 ekspresyonunun baskılanmasına neden olmaktadır.

Sonuçlar ve Potansiyel Uygulamalar

Bu çalışma, MSS KRK hastalarında Fusobacterium nucleatum’un, PD-1 inhibitörlerinin etkinliğini artırabileceğini ve yüksek Fn bolluğunun, bu hastalarda immünoterapiye yanıtı öngörebilecek potansiyel bir biyobelirteç olabileceğini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, anti-PD-1 tedavisinin etkinliğini artırmak amacıyla kolonda bütirik asit seviyelerini yükseltmenin klinik bir strateji olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmanın birkaç sınırlaması bulunmaktadır. İlk olarak, fonksiyonel ve mekanistik araştırmalar fare modelleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. Fn’nin MSS KRK hastalarında anti-PD-1 etkinliği üzerindeki etkilerinin tam olarak anlaşılabilmesi için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. İkincisi, kullanılan CD34+-insanlaştırılmış fare modelleri, insan bağışıklık hücrelerinin tam bir spektrumunu yeniden oluşturamayabilir, bu da immün yanıtın etkisini kısıtlayabilir. Üçüncüsü, Fn'nin KRK içinde farklı alt türlere sahip olduğu ve bu türlerin her birinin immün yanıt üzerindeki etkilerinin araştırılması gerektiği vurgulanmaktadır.

Genel Değerlendirme ve Gelecekteki Çalışmalar İçin Öneriler

Fusobacterium nucleatum'un MSS KRK üzerindeki etkilerinin detaylı bir şekilde anlaşılması, gelecekte bu hastalarda immünoterapiye yanıtı artıracak yeni stratejilerin geliştirilmesine olanak tanıyabilir. Fn ve bütirik asit yolu, epigenetik düzenleme yoluyla PD-1 ekspresyonunu baskılayarak immün yanıtları yeniden aktif hale getirir ve bu mekanizma, immünoterapilere dirençli olan MSS KRK alt grubunda önemli bir potansiyel taşımaktadır.