Immuntherapieresistente Krebsarten mit Fusobacterium nucleatum empfindlicher machen

Beim kolorektalen Karzinom: Fusobacterium nucleatum als Unterstützer der Immuntherapie

Das kolorektale Karzinom (KRK) gehört weltweit zu den häufigsten Krebsarten. Bei einem großen Teil der Patienten wird die Erkrankung als mikrosatellitenstabil (MSS) eingestuft.

Etwa 85% der kolorektalen Karzinome (KRK) sind mikrosatellitenstabil (MSS) . Die übrigen 15% weisen eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auf.

• Mikrosatellitenstabil (MSS): MSS bezeichnet Krebsarten, bei denen Mikrosatelliten, also kurze repetitive DNA-Sequenzen, keine Veränderungen oder Instabilität zeigen. MSS-KRK sprechen meist schlechter auf Immuntherapien an.

• Hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H): MSI-H bezeichnet Krebsarten mit stark instabilen Mikrosatelliten infolge von Fehlern der DNA-Reparatur. MSI-H-KRK sind tendenziell empfindlicher gegenüber Immuntherapien und sprechen häufiger auf diese Behandlung an.

MSS-KRK bilden eine Untergruppe, die schlecht auf Immuntherapien und insbesondere auf Hemmer des programmierten Zelltodproteins-1 (PD-1) anspricht. Deshalb profitiert ein großer Teil der Patienten mit MSS-KRK nicht von diesen Behandlungen. Es besteht ein großer Bedarf an Strategien zur Verbesserung der Immuntherapieempfindlichkeit und an Biomarkern, die diese Patientengruppe zuverlässig einordnen.

Fusobacterium nucleatum (Fn) ist ein häufig mit KRK in Verbindung gebrachter Krankheitserreger. Seine Wirkung in der Tumormikroumgebung und seine Rolle beim Immuntherapieansprechen sind noch nicht vollständig verstanden. Neue Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass Fn die Wirksamkeit von PD-1-Hemmern bei Patienten mit MSS-KRK erhöhen könnte. Eine am 14. Oktober 2024 in Cancer Cell veröffentlichte Studie beschreibt ausführlich, wie Fn die Anti-PD-1-Therapie unterstützt und welche molekularen Mechanismen dahinterstehen.

Wesentliche Ergebnisse und Methoden der Studie

Um die Auswirkungen von Fusobacterium nucleatum (Fn) auf MSS-KRK zu untersuchen, wurden sowohl Untersuchungen an Menschen als auch Tiermodelle eingesetzt. Analysen von Stuhl- und Tumorgewebeproben menschlicher Patienten mit mikrosatellitenstabilem kolorektalem Karzinom (KRK) zeigten einen Zusammenhang zwischen großen Mengen von Fn im Tumor und einem günstigeren Ansprechen auf die Anti-PD-1-Immuntherapie. Dieser Befund wurde außerdem durch fäkale Mikrobiotatransplantationen (FMT) und die alleinige Gabe von Fn in Mausmodellen gestützt.

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Der molekulare Mechanismus von Fn: Butyratproduktion und HDAC-Hemmung

Die Untersuchung identifizierte als wesentlichen Bestandteil, der die Wirkung von Fn auf MSS-KRK verstärkt, Butyrat . Butyrat ist eine von Fn gebildete kurzkettige Fettsäure und wirkt als Histondeacetylase-Hemmer (HDAC-Hemmer). Die Studie zeigte, dass Butyrat durch Hemmung von HDAC3/8 die PD-1-Expression in CD8+ T-Zellen unterdrückt und dadurch deren Reaktivierung in der Tumormikroumgebung ermöglicht. Dabei wurde gezeigt, dass Butyrat im Promotorbereich des Transkriptionsfaktors TBX21 an H3K27 eine Acetylierung (epigenetische Regulation) bewirkt, die die Expression von TBX21 erhöht und dadurch PD-1 unterdrückt.

Dass diese PD-1-senkende Wirkung von Fn von seiner Butyratproduktion abhängt, wurde dadurch bestätigt, dass der Effekt nach einer Mutation des für die Butyratproduktion verantwortlichen Gens verschwand.

Fn und das Ansprechen auf Anti-PD-1 bei MSS-KRK: Klinische Beobachtungen und präklinische Modelle

Die klinischen Daten von Patienten mit MSS-KRK zeigten bei hoher Fn-Häufigkeit ein günstigeres Ansprechen auf Anti-PD-1. Die Raten des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) waren deutlich besser als bei Patienten mit niedrigen Fn-Mengen.

In Mausmodellen wurden FMT mit Proben von MSS-KRK-Patienten mit hoher Fn-Häufigkeit zusammen mit einer Anti-PD-1-Therapie verabreicht. Dabei nahmen Tumorvolumen und Tumorgewicht deutlich ab. In CD8+ T-Zellen wurde eine Unterdrückung der PD-1-Expression beobachtet, während Marker zytotoxischer Aktivität wie TNF-α, Granzym B (GZMB) und Interferon-gamma (IFN-γ) zunahmen. Diese Befunde zeigen, dass Fn die Antitumorimmunantwort nicht nur im Tumor, sondern auch auf systemischer Ebene verstärken kann.

Erläuterung der Abbildung: Wirkung von Fn bei MSS-KRK, Buttersäure-Signalweg und epigenetische Regulation. Der günstigen Wirkung von Fn auf MSS-KRK liegt die Bildung von Buttersäure zugrunde. Diese wirkt als HDAC3/8-Hemmer und unterdrückt die PD-1-Expression in CD8+ T-Zellen. Über die Butyratproduktion erhöht Fn dabei die H3K27-Acetylierung am Tbx21-Promotor. Dies steigert die Expression von TBX21 und unterdrückt damit die PD-1-Expression.

Ergebnisse und mögliche Anwendungen

Die Studie deutet darauf hin, dass Fusobacterium nucleatum die Wirksamkeit von PD-1-Hemmern bei Patienten mit MSS-KRK erhöhen könnte und eine hohe Fn-Häufigkeit ein möglicher Biomarker zur Vorhersage des Immuntherapieansprechens sein könnte. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Erhöhung des Buttersäurespiegels im Dickdarm als klinische Strategie zur Verbesserung der Anti-PD-1-Therapie eingesetzt werden könnte.

Grenzen der Studie

Die Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens wurden die funktionellen und mechanistischen Untersuchungen in Mausmodellen durchgeführt. Um die Auswirkungen von Fn auf die Anti-PD-1-Wirksamkeit bei Patienten mit MSS-KRK vollständig zu verstehen, sind weitere klinische Untersuchungen erforderlich. Zweitens bilden die eingesetzten CD34+-humanisierten Mausmodelle möglicherweise nicht das gesamte Spektrum menschlicher Immunzellen nach, was die Immunantwort begrenzen kann. Drittens wird betont, dass Fn bei KRK unterschiedliche Unterarten aufweist und deren jeweilige Auswirkungen auf die Immunantwort untersucht werden müssen.

Gesamteinschätzung und Empfehlungen für weitere Forschung

Ein genaueres Verständnis der Wirkung von Fusobacterium nucleatum auf MSS-KRK könnte künftig neue Strategien zur Verbesserung des Immuntherapieansprechens ermöglichen. Fn und der Buttersäure-Signalweg reaktivieren Immunantworten, indem sie über epigenetische Regulation die PD-1-Expression unterdrücken. Dieser Mechanismus hat großes Potenzial für die immuntherapieresistente Untergruppe der MSS-KRK.