حساس‌کردن سرطان‌های مقاوم به ایمونوتراپی با Fusobacterium nucleatum

در سرطان کولورکتال، Fusobacterium Nucleatum و نقش آن در پشتیبانی از ایمونوتراپی

سرطان کولورکتال (KRK) یکی از شایع‌ترین سرطان‌ها در جهان است و بخش بزرگی از بیماران به‌عنوان پایدار از نظر ریزماهواره‌ای (MSS) توصیف می‌شوند.

حدود 85% سرطان‌های کولورکتال (KRK) از نوع پایدار از نظر ریزماهواره‌ای (MSS) هستند. بخش 15% باقی‌مانده شامل سرطان‌های دارای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) است.

• پایدار از نظر ریزماهواره‌ای (MSS): MSS به سرطان‌هایی گفته می‌شود که در ریزماهواره‌ها، یعنی توالی‌های کوتاه و تکرارشوندهٔ DNA، هیچ تغییر یا ناپایداری نشان نمی‌دهند. سرطان‌های KRK از نوع MSS معمولاً به ایمونوتراپی‌ها پاسخ کمتری می‌دهند.

• ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H): MSI-H سرطان‌هایی را توصیف می‌کند که به دلیل خطا در سازوکار ترمیم DNA، ناپایداری زیادی در ریزماهواره‌ها دارند. KRKهای MSI-H معمولاً به ایمونوتراپی‌ها حساس‌تر هستند و نرخ پاسخ بالاتری به این درمان دارند.

KRK از نوع MSS زیرگروهی است که در پاسخ‌دادن به ایمونوتراپی‌ها، به‌ویژه مهارکننده‌های مرگ برنامه‌ریزی‌شده-1 (PD-1)، دشواری دارد. به همین دلیل بخش بزرگی از بیماران MSS KRK از این درمان‌ها سود نمی‌برند. توسعهٔ راهبردهای افزایش حساسیت به ایمونوتراپی و شناسایی نشانگرهای زیستی برای طبقه‌بندی درست بیماران MSS KRK، نیاز بزرگی برای این گروه است.

Fusobacterium nucleatum (Fn) یک عامل بیماری‌زا است که اغلب با KRK ارتباط دارد. اگرچه اثر Fn بر ریزمحیط تومور و نقش آن در پاسخ به ایمونوتراپی هنوز کاملاً روشن نشده است، یافته‌های تازه نشان می‌دهند که Fn ممکن است اثربخشی مهارکننده‌های PD-1 را در بیماران MSS KRK افزایش دهد. در 14 اکتبر 2024، در مجلهٔ Cancer Cell مطالعه‌ای منتشر شد که چگونگی پشتیبانی Fn از درمان ضد PD-1 و مبنای مولکولی این سازوکار را به‌تفصیل توضیح می‌دهد.

یافته‌های اصلی و روش‌های مطالعه

در این مطالعه، برای درک اثرات Fusobacterium nucleatum (Fn) بر MSS KRK، از مدل‌های انسانی و حیوانی استفاده شد. تحلیل مدفوع و بافت تومور بیماران انسانی مبتلا به سرطان کولورکتال (KRK) از نوع MSS نشان داد که مقدار بالای Fn درون تومور، با پاسخ مطلوب‌تر به ایمونوتراپی ضد PD-1 ارتباط دارد. این یافته همچنین در مدل‌های موشی با پیوند میکروبیوتای مدفوع (FMT) و تجویز Fn به‌تنهایی پشتیبانی شد.

• موضوع مرتبط: میکروبیوم چگونه بر موفقیت درمان سرطان اثر می‌گذارد؟

سازوکار مولکولی Fn: تولید بوتیرات و مهار HDAC

در پژوهش مشخص شد که جزء اصلی افزایش‌دهندهٔ اثر Fn بر MSS KRK، بوتیرات است. بوتیرات یک اسید چرب کوتاه‌زنجیر تولیدشده توسط Fn است که به‌عنوان مهارکنندهٔ هیستون داستیلاز (HDAC) عمل می‌کند. این مطالعه نشان می‌دهد بوتیرات با مهار HDAC3/8، بیان PD-1 را در سلول‌های T از نوع CD8+ سرکوب می‌کند و به این ترتیب موجب فعال‌شدن مجدد سلول‌های T در ریزمحیط تومور می‌شود. در این فرایند، بوتیرات در ناحیهٔ پروموتر یک فاکتور رونویسی به نام TBX21، روی H3K27 استیلاسیون (تنظیم اپی‌ژنتیکی) انجام می‌دهد و بیان TBX21 را افزایش می‌دهد؛ از این طریق PD-1 سرکوب می‌شود.

وابسته‌بودن این اثر Fn در کاهش بیان PD-1 به تولید بوتیرات، با ازبین‌رفتن اثر در نتیجهٔ جهش ژن مسئول تولید بوتیرات تأیید شد.

Fn و پاسخ به درمان ضد PD-1 در بیماران MSS KRK: مشاهده‌های بالینی و مدل‌های پیش‌بالینی

در داده‌های بالینی به‌دست‌آمده از بیماران MSS KRK در این مطالعه، مشخص شد بیماران دارای فراوانی بالای Fn پاسخ مطلوب‌تری به درمان ضد PD-1 داده‌اند. نرخ‌های بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) در این بیماران، به‌طور چشمگیری بهتر از افراد دارای سطح پایین Fn است.

در مدل‌های موشی، هنگامی که FMT با نمونه‌های MSS KRK دارای فراوانی بالای Fn همراه با درمان ضد PD-1 انجام شد، کاهش چشمگیر حجم و وزن تومور مشاهده شد. سرکوب بیان PD-1 در سلول‌های T از نوع CD8+ و افزایش نشانگرهای فعالیت سیتوتوکسیک، مانند TNF-α، گرانزیم B (GZMB) و اینترفرون‌گاما (IFN-γ)، دیده شد. این یافته‌ها نشان می‌دهند Fn نه‌تنها درون تومور، بلکه در سطح سیستمیک نیز می‌تواند پاسخ‌های ایمنی ضدتوموری را افزایش دهد.

توضیح شکل: اثربخشی Fn در MSS KRK، مسیر اسید بوتیریک و تنظیم اپی‌ژنتیکی. نشان داده شده است که تولید اسید بوتیریک، مبنای اثر مثبت Fn بر MSS KRK است و این ماده با عملکرد مهاری بر HDAC3/8، بیان PD-1 را در سلول‌های T از نوع CD8+ سرکوب می‌کند. در این فرایند، Fn از طریق تولید بوتیرات، استیلاسیون H3K27 را در پروموتر Tbx21 افزایش می‌دهد؛ این امر بیان TBX21 را بالا می‌برد و موجب سرکوب بیان PD-1 می‌شود.

نتایج و کاربردهای بالقوه

این مطالعه نشان می‌دهد Fusobacterium nucleatum ممکن است اثربخشی مهارکننده‌های PD-1 را در بیماران MSS KRK افزایش دهد و فراوانی بالای Fn می‌تواند نشانگر زیستی بالقوه‌ای برای پیش‌بینی پاسخ این بیماران به ایمونوتراپی باشد. این یافته‌ها مطرح می‌کنند که افزایش سطح اسید بوتیریک در کولون ممکن است به‌عنوان راهبردی بالینی برای افزایش اثربخشی درمان ضد PD-1 به کار رود.

محدودیت‌های مطالعه

مطالعه چند محدودیت دارد. نخست اینکه پژوهش‌های عملکردی و سازوکاری روی مدل‌های موشی انجام شده‌اند. برای درک کامل اثر Fn بر اثربخشی ضد PD-1 در بیماران MSS KRK، به پژوهش بالینی بیشتری نیاز است. دوم اینکه مدل‌های موشی انسانی‌شده با CD34+ به‌کاررفته، ممکن است نتوانند طیف کامل سلول‌های ایمنی انسان را بازسازی کنند و این موضوع می‌تواند اثر پاسخ ایمنی را محدود کند. سوم، تأکید می‌شود که Fn در KRK زیرگونه‌های متفاوتی دارد و اثر هر یک از آن‌ها بر پاسخ ایمنی باید بررسی شود.

ارزیابی کلی و پیشنهادها برای مطالعات آینده

درک تفصیلی اثرات Fusobacterium nucleatum بر MSS KRK می‌تواند در آینده امکان توسعهٔ راهبردهای تازه برای افزایش پاسخ این بیماران به ایمونوتراپی را فراهم کند. Fn و مسیر اسید بوتیریک با سرکوب بیان PD-1 از طریق تنظیم اپی‌ژنتیکی، پاسخ‌های ایمنی را دوباره فعال می‌کنند و این سازوکار در زیرگروه MSS KRK مقاوم به ایمونوتراپی ظرفیت مهمی دارد.