خيارات علاجية جديدة لسرطان الثدي الإيجابي للهرمونات

لسرطان الثدي، تبشر خيارات العلاج الهرموني الجديدة بإسهامات مهمة للمرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي للهرمونات. وقد عُرضت هذه العلاجات الناشئة في مؤتمر ميامي لسرطان الثدي لعام 2022.

من بين الفئات والأدوية العديدة الموجودة حاليًا في مرحلة التطوير السريري، تُعد مُحلِّلات مستقبل الإستروجين الانتقائية (SERD) الأكثر معرفة لدى أطباء الأورام. Fulvestrant، رغم أنه ما يزال SERD الوحيد المعتمد من FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)، فقد أُبلغ مؤخرًا عن نتائج دراسة EMERALD من المرحلة 3 الخاصة بالعقار الفموي من فئة SERD، elacestrant. ويبدو في النماذج قبل السريرية أن النشاط المضاد للأورام لـelacestrant أعلى من نشاط fulvestrant، كما بدا في دراسات المرحلة I/II فعالًا حتى لدى مرضى سبق علاجهم بـfulvestrant.

آلية عمل مختلفة

تُقسم العلاجات الهرمونية لسرطان الثدي إلى 3 فئات:

• مثبطات الأروماتاز تخفض مستوى الإستروجين في الدورة الدموية بحصار إنزيم الأروماتاز، دون التأثير في مستقبل الإستروجين.
• مثل التاموكسيفين، فإن مُعدِّلات مستقبل الإستروجين الانتقائية مثبطات تنافسية لمستقبل الإستروجين؛ إذ ترتبط بالمستقبل فتمنع ارتباط الإستروجين به.
• أما SERD فلا ترتبط بمستقبل الإستروجين فحسب، بل تحلله أيضًا؛ أي إنها تدمر الهدف أساسًا.

من ناحية مقاومة العلاج، يعرف أطباء الأورام جيدًا تطور طفرة ESR1 في مستقبل الإستروجين. وتُعد حالة طفرة ESR1 مهمة لدى المرضى الذين يتفاقم مرضهم أثناء العلاج بالإستروجين، لأنها قد توجه اختيار العلاج. وتشير طفرة ESR1 إلى أن الورم، رغم استقلاله عن الإستروجين، لا يزال على الأرجح معتمدًا على مسار مستقبل الإستروجين. ولدى هؤلاء المرضى، يُرجَّح أن تكون الأدوية المرتبطة مباشرة بمستقبل الإستروجين، أي SERD، فعالة، بينما لا تبدو الأدوية المخفضة لمستوى الإستروجين فعالة.

عندما تنشأ مقاومة العلاج بسبب الاستقلال عن كل من الإستروجين ومستقبله، فمن غير المرجح أن يكون العلاج الصماوي (الهرموني) بعامل واحد فعالًا، وستكون هناك حاجة إلى علاج مركّب. وتقيّم الدراسات توليفات SERD مع العلاجات الموجَّهة، بما فيها مثبطات الكيناز المعتمد على السيكلين 4/6, PI3K (مثل alpelisib) وAKT.

بيانات elacestrant

كما عُرض في ندوة سان أنطونيو لسرطان الثدي عام 2021، حقق elacestrant الهدف الأول لدراسة EMERALD، وخفّض معدل الوفاة حتى 30% لدى من أظهروا مرضًا متفاقمًا، وحتى 43% لدى المرضى ذوي طفرة ESR1. وقارنت الدراسة elacestrant بجرعة 400 mg يوميًا مع fulvestrant أو مثبط أروماتاز يختاره الباحثون، لدى نساء بعد انقطاع الطمث، سبق علاجهن من سرطان ثدي نقيلي إيجابي لمستقبل الإستروجين وسلبي لـHER2.

إذا نظرنا إلى منحنى البقاء في هذه الدراسة، نرى انخفاضًا أوليًا في كلا الذراعين (نحو 2 شهر)، يُحتمل أنه بسبب مقاومة صماوية واسعة، ثم تبدأ المنحنيات بالانفصال لمصلحة elacestrant. وقد يكون وسيط البقاء دون تقدم المرض مضللًا في هذا السياق. وعند رؤية منحنيات كهذه، تكون المقاييس الأفضل هي البقاء دون تقدم المرض في الشهرين 6 و12، أو نسبة المخاطر التي تغطي مجموعة الدراسة كاملة ومتابعتها.

• بلغ معدل البقاء دون تقدم المرض خلال 6 أشهر 34,3% مع elacestrant، مقابل 20,4% مع العلاج الصماوي المعياري.
• أما المعدل خلال 12 شهرًا، فكان 22,3% و9,4% على التوالي.
• كان نحو نصف مجموعة الدراسة يحمل طفرة ESR1. وفي هذه المجموعة الفرعية، كانت المعدلات خلال 6 أشهر 40,8% و19,1% على التوالي، وخلال 12 شهرًا 26,8% و8,2% على التوالي.

كما أن تناول SERD الجديد فمويًا يبدو ميزة مهمة، لأن fulvestrant يُعطى بالحقن العضلي.

كان الغثيان أبرز الآثار الجانبية لـelacestrant، بينما كانت الآثار الأخرى شبيهة بما يُرى مع العلاج الصماوي المعياري.

أدوية SERD الفموية الأخرى قيد التطوير

انضم elacestrant إلى أربعة أدوية SERD فموية أخرى موجودة بالفعل في دراسات المرحلة 2 أو 3، كعلاجات من الخط الثاني والثالث لسرطان الثدي النقيلي؛

1. Giredestrant ‏(GDC-9545): دراسة aceIERA من المرحلة 2 (المعرّف على ClinicalTrials.gov هو NCT04576455)
2. Amcenestrant ‏(SAR439859): دراسة AMEERA-3 من المرحلة 2 ‏(NCT04059484)
3. Camizestrant ‏(AZD9833): دراسة SERENA-2 من المرحلة 2 ‏(NCT04214288)
4. Imlunestrant ‏(LY3484356): دراسة EMBER-3 من المرحلة 2/3 ‏(NCT04975308)

في بيان صحفي صدر في مارس 2022، أعلن راعي amecenestrant أن دراسة AMEERA-3 لم تحقق هدفها الثانوي، وأن جميع النتائج ستُعرض في الاجتماع العلمي التالي. وتُنتظر نتائج الدراسات السريرية الأخرى بفارغ الصبر.

مرشح علاجي هرموني مختلف تمامًا

بعد SERD مباشرة، تستهدف عوامل صماوية أحدث، هي المضادات التساهمية الانتقائية لمستقبل الإستروجين، السيستين من النمط البري (C530) وغيره من مستقبلات الإستروجين الطافرة.

ومنها الدواء ذو الاسم الرمزي H3B-6545، وهو أول مضاد تساهمي انتقائي لمستقبل الإستروجين من فئته؛ يرتبط بصورة غير عكوسة بمستقبل الإستروجين ألفا، ويفرض عليه تشكلًا مضادًا جديدًا دون تحليله.

تقوم فكرة هذه الفئة على امتلاك مستقبل الإستروجين، بخلاف مستقبلات الهرمونات النووية الأخرى، بقية سيستين فريدة. ويرتبط الدواء بها ويغيّر مستقبل الإستروجين، فتُحجب وظيفته. وهو لا يحلل مستقبل الإستروجين فعليًا، بل يحصره.

كذلك، ترتبط فئات جديدة أخرى، مثل الكيميرا المستهدفة لتحلل البروتين، بمستقبل الإستروجين ثم تستهدفه لتحليله. وفي ندوة سان أنطونيو لسرطان الثدي عام 2021، أفادت دراسات مبكرة بإثبات تأثير كلا نوعي العوامل التجريبية في سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2 الذي سبق علاجه.

لاختيار المرضى المناسبين لهذه العلاجات الجديدة وتحديد اعتماد الورم على مسار مستقبل الإستروجين أو استقلاله عنه، نحتاج إلى واسمات حيوية. وطفرة ESR1 بداية؛ إذ تقدم ESR1 بعض الإشارات إلى الاعتماد على مستقبل الإستروجين. ويلزم أن تساعد واسمات حيوية إضافية على تحسين اختيار الاستراتيجية الصماوية الصحيحة للمرضى ذوي سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبل الإستروجين.