گزینه‌های تازه درمان سرطان پستان هورمون‌مثبت

برای سرطان پستان، گزینه‌های تازه هورمون‌درمانی نوید سود مهم برای بیماران هورمون‌مثبت می‌دهند. این درمان‌های در حال توسعه در کنفرانس سرطان پستان Miami در 2022 معرفی شدند.

میان رده‌ها و داروهای فراوان در توسعه بالینی، تخریب‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن یا SERD، برای انکولوژیست‌ها شناخته‌شده‌ترین‌اند. فولوسترانت هنوز تنها SERD تأییدشده سازمان غذا و داروی آمریکا، FDA، است؛ بااین‌حال نتایج مطالعه فاز 3 با نام EMERALD برای SERD خوراکی الاسسترانت به‌تازگی گزارش شد. در مدل پیش‌بالینی، فعالیت ضدتومور آن بیشتر از فولوسترانت بود و در فاز I/II حتی در بیماران پیش‌تر درمان‌شده با فولوسترانت نیز مؤثر به نظر می‌رسید.

سازوکار اثری متفاوت

هورمون‌درمانی سرطان پستان در 3 رده بررسی می‌شود:

• مهارکننده‌های آروماتاز بدون اثر بر گیرنده استروژن، آنزیم آروماتاز را مهار و استروژن گردش خون را کم می‌کنند.
• داروهایی چون تاموکسیفن، در رده تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن مهارکننده رقابتی گیرنده‌اند؛ با اتصال به آن از اتصال استروژن جلوگیری می‌کنند.
• در مقابل، SERD نه‌فقط به گیرنده استروژن متصل می‌شوند، بلکه آن را تخریب می‌کنند؛ در اصل هدف را از بین می‌برند.

انکولوژیست‌ها پیدایش جهش ESR1 در گیرنده استروژن و نقش آن در مقاومت را خوب می‌شناسند. در بیماری پیش‌رونده با استروژن‌درمانی، وضعیت جهش ESR1 برای انتخاب درمان مهم است. وجود جهش ESR1 نشان می‌دهد تومور با وجود استقلال از استروژن، احتمالاً هنوز به مسیر گیرنده وابسته است. داروهای متصل‌شونده مستقیم به گیرنده، یعنی SERD، احتمالاً مؤثرند، اما داروهای صرفاً کاهنده سطح استروژن مؤثر به نظر نمی‌رسند.

وقتی مقاومت ناشی از استقلال هم از استروژن و هم گیرنده آن باشد، تک‌دارویی هورمونی بعید است مؤثر باشد و درمان ترکیبی لازم می‌شود. مطالعات ترکیب SERD با درمان هدفمند، از جمله مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین 4/6, PI3K، مانند آلپلیسیب و AKT را بررسی می‌کنند.

داده‌های الاسسترانت

طبق ارائه همایش San Antonio در 2021، الاسسترانت به هدف نخست EMERALD رسید و میزان مرگ را در افراد دارای بیماری پیش‌رونده تا %30 کاهش داد؛ در دارندگان جهش ESR1 کاهش تا %43 بود. زنان یائسه با سرطان پستان متاستاتیکِ پیش‌تر درمان‌شده، گیرنده استروژن مثبت و HER2 منفی، روزانه 400 mg الاسسترانت یا فولوسترانت/مهارکننده آروماتازِ منتخب پژوهشگر دریافت کردند.

منحنی بقا ابتدا در هر دو بازو افت دارد، احتمالاً به‌علت مقاومت شایع هورمونی، در حدود 2 ماه؛ سپس منحنی‌ها به نفع الاسسترانت جدا می‌شوند. در این شرایط میانه بقای بدون پیشرفت شاید گمراه‌کننده باشد. معیار بهتر، بقای بدون پیشرفت در 6 و 12 ماه یا نسبت خطر در تمام جمعیت و پیگیری است.

• بقای بدون پیشرفت در 6 ماه با الاسسترانت %34,3 و با هورمون‌درمانی استاندارد %20,4 بود.
• در 12 ماه، به‌ترتیب %22,3 و %9,4 بود.
• نزدیک نیمی از گروه جهش ESR1 داشتند. در این زیرگروه، بقای 6 ماه به‌ترتیب %40,8 و % 19,1 و بقای 12 ماه %26,8 و %8,2 بود.

خوراکی بودن SERD تازه مزیت مهمی به نظر می‌رسد، زیرا فولوسترانت تزریق عضلانی است.

عارضه اصلی الاسسترانت تهوع بود؛ سایر عوارض با درمان استاندارد هورمونی مشابه بودند.

سایر SERDهای خوراکی در حال توسعه

الاسسترانت به چهار SERD خوراکی دیگر پیوسته که در مطالعات فاز 2 یا 3، برای خط دوم و سوم سرطان پستان متاستاتیک بررسی می‌شوند:

1. Giredestrant (GDC-9545): مطالعه فاز 2 با نام aceIERA (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04576455)
2. Amcenestrant (SAR439859): مطالعه فاز 2 با نام AMEERA-3 (NCT04059484)
3. Camizestrant (AZD9833): مطالعه فاز 2 با نام SERENA-2 (NCT04214288)
4. Imlunestrant (LY3484356): مطالعه فاز 2/3 با نام EMBER-3 (NCT04975308)

در بیانیه مارس 2022، حامی amecenestrant اعلام کرد مطالعه AMEERA-3 به هدف ثانویه نرسید و نتایج کامل در نشست علمی بعدی ارائه می‌شود. نتایج سایر مطالعات مشتاقانه انتظار می‌رود.

نامزدی کاملاً متفاوت در هورمون‌درمانی

پس از SERD، عوامل هورمونی تازه‌تری به نام آنتاگونیست‌های کووالانسی انتخابی گیرنده استروژن سیستین نوع وحشی (C530) و سایر گیرنده‌های استروژن جهش‌یافته را هدف می‌گیرند.

یکی H3B-6545، نخستین عضو رده آنتاگونیست کووالانسی انتخابی است که برگشت‌ناپذیر به گیرنده استروژن آلفا وصل می‌شود و بدون تخریب، آن را به شکل تازه آنتاگونیستی وامی‌دارد.

منطق این رده آن است که برخلاف سایر گیرنده‌های هورمون هسته‌ای، گیرنده استروژن باقی‌مانده سیستین ویژه‌ای دارد. دارو به آن وصل و گیرنده را تغییر می‌دهد تا عملکرد مهار شود؛ در واقع آن را تخریب نمی‌کند، بلکه مسدود می‌کند.

رده‌های تازه دیگری مانند کایمرای هدف‌گیرنده پروتئولیز به گیرنده استروژن می‌چسبند و سپس آن را برای تخریب هدف می‌گیرند. در همایش San Antonio در 2021، مطالعات فاز ابتدایی از اثر هر دو نوع عامل آزمایشی در سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبتِ پیش‌تر درمان‌شده گزارش دادند.

برای انتخاب بیماران مناسب، باید وابستگی یا استقلال از مسیر گیرنده استروژن را تشخیص دهیم؛ به نشانگرهای زیستی نیاز داریم. جهش ESR1 آغاز کار است و ESR1 نشانه‌هایی از وابستگی به گیرنده می‌دهد. نشانگرهای بیشتر باید به بهینه‌سازی راهبرد درست هورمونی برای سرطان پستان متاستاتیک گیرنده استروژن مثبت کمک کنند.