მკურნალობის ახალი შესაძლებლობები ჰორმონდადებითი ძუძუს კიბოსთვის

ძუძუს კიბოსთვის ჰორმონული მკურნალობის ახალი შესაძლებლობები ჰორმონდადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებს მნიშვნელოვან სარგებელს ჰპირდება. ეს განვითარებადი მკურნალობები 2022 წლის მაიამის ძუძუს კიბოს კონფერენციაზე განიხილეს.

ამჟამად კლინიკური განვითარების ეტაპზე არსებული მრავალ კლასსა და პრეპარატს შორის ესტროგენის რეცეპტორის სელექციური დამშლელები (SERD-ები) ონკოლოგებისთვის ყველაზე კარგად არის ცნობილი. ფულვესტრანტი FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) მიერ ავტორიზებულ ერთადერთ SERD-ად რჩება, თუმცა ახლახან გამოქვეყნდა 3 ფაზის EMERALD კვლევის შედეგები პერორალური SERD-ის, ელაცესტრანტის შესახებ. პრეკლინიკურ მოდელებში ელაცესტრანტის სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა ფულვესტრანტისაზე მაღალი ჩანს. I/II ფაზის კვლევებშიც ელაცესტრანტი ეფექტური ჩანს იმ პაციენტებშიც კი, რომლებიც ადრე ფულვესტრანტით მკურნალობდნენ.

მოქმედების განსხვავებული მექანიზმი

ძუძუს კიბოს ჰორმონული მკურნალობა 3 კლასად იყოფა:

• არომატაზის ინჰიბიტორები არომატაზის ფერმენტს ბლოკავს და სისხლში ესტროგენის დონეს ამცირებს, ესტროგენის რეცეპტორზე უშუალო ზემოქმედების გარეშე.
• ტამოქსიფენის მსგავსი ესტროგენის რეცეპტორის სელექციური მოდულატორები ესტროგენის რეცეპტორის კონკურენტული ინჰიბიტორებია; რეცეპტორთან შეკავშირებით ხელს უშლის მასთან ესტროგენის შეკავშირებას.
• თავის მხრივ, SERD-ები არა მხოლოდ ესტროგენის რეცეპტორს უკავშირდება, არამედ მას შლის კიდეც — არსებითად, სამიზნეს ანადგურებს.

მკურნალობისადმი რეზისტენტობის თვალსაზრისით, ესტროგენის რეცეპტორში ESR1 მუტაციის განვითარება ონკოლოგებისთვის კარგად არის ცნობილი. ესტროგენით მკურნალობისას დაავადების პროგრესირების მქონე პაციენტებში ESR1 მუტაციის სტატუსი მნიშვნელოვანია, რადგან მკურნალობის შერჩევას შეიძლება წარმართავდეს. ESR1 მუტაცია მიანიშნებს, რომ სიმსივნე, მიუხედავად ესტროგენისგან დამოუკიდებლობისა, სავარაუდოდ, ჯერ კიდევ ესტროგენის რეცეპტორის გზაზეა დამოკიდებული. ასეთ პაციენტებში ესტროგენის რეცეპტორთან უშუალოდ შემკავშირებელი პრეპარატები, ანუ SERD-ები, დიდი ალბათობით ეფექტურია, ხოლო მხოლოდ ესტროგენის დონის დამწევები ეფექტური არ ჩანს.

როდესაც მკურნალობისადმი რეზისტენტობა როგორც ესტროგენისგან, ისე მისი რეცეპტორისგან დამოუკიდებლობის გამო ვითარდება, ერთი პრეპარატით ენდოკრინული (ჰორმონული) მკურნალობა ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ეფექტური იყოს; ასეთ დროს კომბინირებული მკურნალობა გახდება საჭირო. კვლევებში SERD-ების კომბინაციები ფასდება სამიზნე მკურნალობებთან, მათ შორის ციკლინდამოკიდებული კინაზა 4/6-ის, PI3K-ის (მაგალითად, ალპელისიბი) და AKT-ის ინჰიბიტორებთან.

ელაცესტრანტის მონაცემები

როგორც 2021 წლის სან-ანტონიოს ძუძუს კიბოს სიმპოზიუმზე იყო წარმოდგენილი, ელაცესტრანტმა EMERALD კვლევის პირველ მიზანს მიაღწია და გარდაცვალების მაჩვენებელი პროგრესირებადი დაავადების მქონე პაციენტებში 30%-მდე, ESR1 მუტაციის მქონე პაციენტებში კი 43%-მდე შეამცირა. კვლევაში ადრე ნამკურნალებ, პოსტმენოპაუზურ ქალებში, რომლებსაც ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებითი, HER2-უარყოფითი მეტასტაზური ძუძუს კიბო ჰქონდათ, დღეში 400 mg ელაცესტრანტი შეადარეს მკვლევრების მიერ შერჩეულ ფულვესტრანტს ან არომატაზის ინჰიბიტორს.

ამ კვლევის გადარჩენის მრუდზე ორივე ჯგუფში საწყისი ვარდნა ჩანს (დაახლოებით 2 თვე), სავარაუდოდ, ფართოდ გავრცელებული ენდოკრინული რეზისტენტობის გამო. შემდეგ კი მრუდები ელაცესტრანტის სასარგებლოდ იყოფა. ასეთ ვითარებაში მედიანური პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა შეიძლება შეცდომაში შემყვანი იყოს. მსგავსი მრუდების დროს უკეთესი საზომებია პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა 6 და 12 თვეზე, ან საფრთხეთა თანაფარდობა, რომელიც მთელ საკვლევ ჯგუფსა და დაკვირვების პერიოდს მოიცავს.

• 6-თვიანი პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენის მაჩვენებელი ელაცესტრანტით 34,3% იყო, სტანდარტული ენდოკრინული მკურნალობით კი — 20,4%.
• 12-თვიანი მაჩვენებლები, შესაბამისად, 22,3% და 9,4% იყო.
• საკვლევი ჯგუფის დაახლოებით ნახევარს ESR1 მუტაცია ჰქონდა. ამ ქვეჯგუფში მაჩვენებლები ასეთი იყო: 6 თვეზე, შესაბამისად, 40,8% და 19,1%, ხოლო 12 თვეზე — 26,8% და 8,2%.

გარდა ამისა, ვინაიდან ფულვესტრანტი კუნთში შეჰყავთ, ამ ახალი SERD-ის პერორალური მიღება მნიშვნელოვან უპირატესობად ჩანს.

ელაცესტრანტის მთავარი გვერდითი მოვლენა გულისრევა იყო; სხვა გვერდითი მოვლენები სტანდარტული ენდოკრინული მკურნალობისას დაფიქსირებულის მსგავსი იყო.

სხვა პერორალური SERD-ები განვითარების ეტაპზე

ელაცესტრანტი შეუერთდა სხვა ოთხ პერორალურ SERD-ს, რომლებიც უკვე 2 ან 3 ფაზის კვლევებშია შესწავლილი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მეორე და მესამე ხაზის მკურნალობად:

1. გირედესტრანტი (GDC-9545): 2 ფაზის aceIERA კვლევა (ClinicalTrials.gov-ის იდენტიფიკატორი NCT04576455)
2. ამსენესტრანტი (SAR439859): 2 ფაზის AMEERA-3 კვლევა (NCT04059484)
3. კამიზესტრანტი (AZD9833): 2 ფაზის SERENA-2 კვლევა (NCT04214288)
4. იმლუნესტრანტი (LY3484356): 2/3 ფაზის EMBER-3 კვლევა (NCT04975308)

2022 წლის მარტის პრესრელიზში ამეცენესტრანტის სპონსორმა განაცხადა, რომ AMEERA-3 კვლევამ მეორეულ მიზანს ვერ მიაღწია და სრული შედეგები შემდეგ სამეცნიერო შეხვედრაზე იქნებოდა წარმოდგენილი. სხვა კლინიკური კვლევების შედეგებს მოუთმენლად ელიან.

სრულიად განსხვავებული ჰორმონული მკურნალობის კანდიდატი

SERD-ების შემდეგ კიდევ უფრო ახალი ენდოკრინული პრეპარატები, ესტროგენის რეცეპტორის სელექციური კოვალენტური ანტაგონისტები, ველური ტიპის ცისტინსა (C530) და სხვა მუტანტურ ესტროგენის რეცეპტორებს უმიზნებს.

ერთ-ერთი მათგანია H3B-6545 — თავის კლასში პირველი ესტროგენის რეცეპტორის სელექციური კოვალენტური ანტაგონისტი, რომელიც შეუქცევადად უკავშირდება ესტროგენის რეცეპტორ ალფას და მას ახალ ანტაგონისტურ კონფორმაციას აძლევს, რეცეპტორ ალფას დაშლის გარეშე.

ამ კლასის ლოგიკა ისაა, რომ სხვა ბირთვული ჰორმონული რეცეპტორებისგან განსხვავებით, ესტროგენის რეცეპტორს ცისტინის უნიკალური ნაშთი აქვს. პრეპარატი მას უკავშირდება და ესტროგენის რეცეპტორს ცვლის, რის შედეგადაც მისი ფუნქცია იბლოკება. სინამდვილეში, რეცეპტორს არ შლის, არამედ ბლოკავს.

ამასთან, პროტეოლიზზე დამიზნებული ქიმერის მსგავსი სხვა ახალი კლასები ესტროგენის რეცეპტორს უკავშირდება და შემდეგ მას დასაშლელად მონიშნავს. 2021 წლის სან-ანტონიოს ძუძუს კიბოს სიმპოზიუმზე ადრეული ფაზის კვლევებმა ორივე ტიპის ექსპერიმენტული პრეპარატების დადასტურებული ეფექტი აღწერა ადრე ნამკურნალებ მეტასტაზურ HER2-დადებით ძუძუს კიბოში.

ამ ახალი მკურნალობებისთვის შესაფერისი პაციენტების შესარჩევად და ესტროგენის რეცეპტორის გზაზე დამოკიდებულებისა თუ დამოუკიდებლობის დასადგენად ბიომარკერები გვჭირდება. ESR1 მუტაცია საწყისი ნაბიჯია — ESR1 ესტროგენის რეცეპტორზე დამოკიდებულების გარკვეულ ნიშნებს გვაძლევს. დამატებითი ბიომარკერები საჭიროა ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის სწორი ენდოკრინული მკურნალობის სტრატეგიის ოპტიმიზაციის დასახმარებლად.