ეპიგენეტიკური მექანიზმები ძუძუს კიბოს მკურნალობასა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობაში

კიბო როგორც გენეტიკური ისე ეპიგენეტიკური დაავადებების ჯგუფია (იხილეთ რა არის კიბო). ეპიგენეტიკური მექანიზმები კარცინოგენეზიდან დაწყებული, სიმსივნის მიკროგარემოში იმუნური პასუხის მოდულაციამდე კიბოს ბიოლოგიის მრავალ ასპექტს არეგულირებს. გენეტიკური მუტაციებისგან განსხვავებით, რომელთა გამოსწორებაც ძნელია, დარღვეული ეპიგენეტიკური მექანიზმები მცირე მოლეკულური ნაერთებით სათანადოდ შეიძლება დაისამიზნოს. გარდა ამისა, სხვადასხვა მყარ (ორგანულ) კიბოში ეპიგენომის მოდულაცია კიბოს უჯრედებს იმუნური სისტემის შეტევისთვის ხელმისაწვდომს ხდის და იმუნოთერაპიისადმი მგრძნობელობას ზრდის. ამ უპირატესობებმა გასულ ათწლეულში კიბოს მკურნალობის ეპიგენეტიკური სტრატეგიების შემუშავებას შეუწყო ხელი.

ეპიგენეტიკური მკურნალობა კიბოში

ეპიგენეტიკაზე დაფუძნებულ დიაგნოსტიკურ და პროგნოზულ საშუალებებს ონკოლოგიაში დიდი წვლილი შეაქვს. კერძოდ, რამდენიმე „დნმ-ის მეთილაციის ანალიზი“ და დიაგნოსტიკური გამოსახულებითი მეთოდები კლინიკურ კვლევებს გადის ან უკვე გამოიყენება. გარდა ამისა, ონკოლოგიის ძალისხმევამ დარღვეულ ეპიგენეტიკურ მექანიზმებთან ბრძოლაში ეპი-პრეპარატების განვითარება განაპირობა; ისინი ეპიგენეტიკურ მოდულაციებზე მიმართულ პრეპარატებადაც განისაზღვრება.

- დაკავშირებული თემა: გენებსაც სჭირდება სწავლება! ეპიგენეტიკური მკურნალობა კიბოში

ამჟამად მყარი და ჰემატოლოგიური სიმსივნეების სამკურნალოდ, მათ შორის ჰისტონ-დეაცეტილაზების (HDACis), დნმ-მეთილტრანსფერაზების (DNMTs), EZH2-ისა და IDH-ის ინჰიბიტორები, არსებობს FDA-ს მიერ დამტკიცებული 8 ეპიგენეტიკური მკურნალობა და მრავალი ეპი-პრეპარატი, რომელიც კლინიკურ კვლევებში გამოიცდება.

ER+ (ესტროგენის რეცეპტორ-დადებით) ძუძუს კიბოში გამოცდილი და ამჟამად II ფაზამდე მისული ეპი-პრეპარატები ასახავს ტრადიციულ მკურნალობებთან კომბინაციაში ER+ ძუძუს კიბოს ზრდის, მეტასტაზირებისა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობის მარეგულირებელი ეპიგენეტიკური მექანიზმების გაგებაში მიღწეულ უახლეს წინსვლას.

ინვაზიური ძუძუს კიბოს ინციდენტობა (სიხშირე) 2004 წლიდან იზრდება. 2018 წელს მსოფლიოში 2 მილიონზე მეტი შემთხვევა აღირიცხა. ძუძუს კიბოს ყველა შემთხვევის დაახლოებით 80% ERα რეცეპტორის ექსპრესიის გამო ER+-ად კლასიფიცირდება და ამ პაციენტების 5-წლიანი საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი დაახლოებით 90%-ია.

- დაკავშირებული თემა: თურქეთის კიბოს სტატისტიკა 2020

რადგან ERα ER+ კიბოების უმეტესობის პირველადი ონკოგენური მამოძრავებელია, არსებული ენდოკრინული მკურნალობის შესაძლებლობები მოიცავს ERα-ის ბლოკადას, ესტროგენის სინთეზის ინჰიბირებასა და ERα-ის შერჩევით დაშლას. მიუხედავად იმისა, რომ ენდოკრინული მკურნალობები საერთო გადარჩენას ახანგრძლივებს, ადრეული სტადიის ER+ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტთა მესამედი მკურნალობისადმი რეზისტენტობას ავლენს. კიბოს ეპიგენომის ხელახლა მოსაწყობად ქრომატინის რეგულატორების მცირე ნაერთებით დამიზნებამ შეიძლება რეზისტენტული უჯრედები კვლავ მგრძნობიარე გახადოს ენდოკრინული ან ახალი მკურნალობისადმი.

ესტროგენის ქვეტიპები და ERα სიგნალიზაციის მექანიზმები

ესტროგენი ასტიმულირებს განვითარების მრავალ პროცესს, მათ შორის რეპროდუქციულ მომწიფებას, ძვლების ზრდასა და სხეულში ენერგეტიკულ ჰომეოსტაზს, თერმორეგულაციის საშუალებით ინსულინისადმი მგრძნობელობის, კვების სიხშირისა და ენერგიის ხარჯვის მოდულაციით. ესტროგენი ასევე კოორდინაციას უწევს მიტოგენურ და ეპიგენეტიკურ მექანიზმებს სარძევე ჯირკვლის განვითარების მოსაწესრიგებლად.

ესტროგენის ხუთი ძირითადი ქვეტიპი არსებობს:

• ესტრონი (E1),
• 17-β ესტრადიოლი (E2),
• ესტრიოლი (E3),
• ესტეტროლი (E4),
• ესტრონ-სულფატი (E1s)

E1 შექცევადად გარდაიქმნება ბიოლოგიურად უფრო აქტიურ ფორმად, E2-ად, და ორივე სხეულის მთავარ ესტროგენებს წარმოადგენს. თუმცა E3 და E4 მხოლოდ ორსულობისას შეიძლება გამოვლინდეს, მათგან E3 უფრო ჭარბობს. E1-ები ძირითადად ესტროგენის რეზერვუარის როლს ასრულებს, რადგან სტეროიდული სულფატაზებით ბუნებრივ მდგომარეობაში ადვილად გარდაიქმნება აქტიურ ფორმებად — E1-ად და E2-ად.

სურათი 1: ERα ეპიგენეტიკურ ცვლილებებს პიონერ ფაქტორებსა და თანარეგულატორებთან ურთიერთქმედებითა და ჯვარედინი კომუნიკაციით შუამავლობს.

a. ERα-ის სხვადასხვა სტრუქტურული დომენის სქემატური გამოსახულება. LBD (ლიგანდის დამაკავშირებელი დომენი) დიმერიზაციისა და კოაქტივატორების დაკავშირებისთვის ზედაპირს შეიცავს. E2-ის დაკავშირების შემდეგ LBD-ში არსებული helix-12 აქტიურ კონფორმაციაში გადადის, რაც ERα-ის კოაქტივატორებთან ურთიერთქმედებას უწყობს ხელს.

b. პიონერი ფაქტორები, როგორიცაა FOXA1, GATA3, PBX1 და AP-2γ, უპირატესად მათ შესაბამის მოტივთა შემცველ ჰიპომეთილირებულ გენომურ უბნებს უკავშირდება. ამასთან, ეს უბნები ხშირად H3K4me1/2-ის დაბალი დონითაა მონიშნული, რომელიც FOXA1-ის მსგავსი პიონერი ფაქტორების მოზიდვით იზრდება. E2 ლიგანდით სტიმულაციის შემდეგ პიონერი ფაქტორები ლიგანდთან დაკავშირებული Erα-ის ქრომატინზე ლოკალიზაციას აადვილებს. ეს გენის ექსპრესიის აქტივაციას იწვევს, რადგან ERα ააქტიურებელი ეპიგენეტიკური ნიშნების, მაგალითად H4R3me1-ისა და H3K27Ac-ის (მკვეთრი ფერები), დასაგროვებლად მოიზიდავს ეპიგენეტიკურ აქტივატორებს, როგორიცაა P300 / CBP, SWI / SNF კომპლექსი, PRMT-ები და EZH2 (პირდაპირი კონტაქტით ან ისეთი კოაქტივატორებით, როგორიცაა SRC-1/2/3 და მედიატორი (Mediator)). თუმცა ლიგანდთან დაკავშირებულ ERα-სა და ტამოქსიფენთან დაკავშირებულ ERα-ს, LCOR-ისა და NCoR1/2-ის მსგავს კორეპრესორებთან ურთიერთქმედებით, შეუძლია ეპიგენეტიკური რეპრესორებიც გამოიყენოს, მათ შორის HDAC-ები და NuRD კომპლექსი, რათა აქტიური ეპიგენეტიკური ნიშნების მოცილებით (მკრთალი ფერები) გენების რეპრესიას შუამავლობდეს.

ERα E2-ის არაგენომურ სასიგნალო გზებსაც ახლავს. ის უშუალოდ უწყობს ხელს ER+ ძუძუს კიბოს უჯრედების გამრავლებას. E2-ით სტიმულაციის შემდგომი გენომური მექანიზმები ERα-ის ჰომოდიმერიზაციით იწყება ან ქრომატინზე მიემართება უშუალოდ ERE-ებთან (ესტროგენზე საპასუხო ელემენტები), ან AF (აქტივაციის ფუნქციის) დომენებით ტრანსკრიფციულ ფაქტორებთან (TF-ები) არაპირდაპირი დაკავშირების გზით. შეფასებით, ესტროგენზე მოპასუხე გენების 75%-მდე ნაწილის ექსპრესიისთვის ERα-ის ERE-ებთან ან ERE-ის მსგავს თანმიმდევრობებთან დაკავშირებაა საჭირო. ER+ ძუძუს კიბოში ისეთი პიონერი TF-ები, როგორიცაა FOXA1, GATA3, PBX1 და AP-2γ, კონდენსირებულ ქრომატინში დნმ-ის სპეციფიკურ სამიზნე თანმიმდევრობებს უკავშირდება და E2 სტიმულაციის პასუხად ERα-ის ქრომატინთან დაკავშირებას აადვილებს. გააქტიურებულ ERα-ს გენის ტრანსკრიფციისა თუ რეპრესიის შუამავლობისთვის კოაქტივატორების ან კორეპრესორების ჯგუფის გამოყენებაც შეუძლია (სურათი 1b).

ERα სიგნალიზაციის საფუძვლად მდებარე ეპიგენეტიკური მექანიზმები

ERα-ის ტრანსკრიფციული აქტივობის მნიშვნელოვან კორეპრესორებს (ფერმენტის სინთეზის შემაფერხებელ ნივთიერებებს) მიეკუთვნება NCoR1, NCoR2 და LCoR (სურათი 1b). BRCA1 ყველაზე ცნობილი ERα კორეპრესორია. BRCA1 AF2 დომენთან დაკავშირების შემდეგ Erα-ს დაშლისკენ მიმართავს და ამგვარად ERα-ის ტრანსკრიფციულ აქტივობას აქვეითებს.

პიონერი TF-ები საჭიროა ქრომატინზე E2-ზე დამოკიდებული ERα-ის მოზიდვისთვის. ისინი ქრომატინს E2-ისგან დამოუკიდებლად უკავშირდება და მათი გამოფიტვა E2-ით გამოწვეულ ERα-ის ქრომატინთან დაკავშირებას მნიშვნელოვნად ამცირებს. პიონერი TF-ების ეპიგენეტიკური და ონკოგენური როლები ER+ ძუძუს კიბოში შესწავლილია. მიუხედავად იმისა, რომ GRHL2 ჯერ პიონერ TF-ად არ მიიჩნევა, ის FOXA1-სა და GATA3-თან მრავალ ფუნქციურ მსგავსებას ავლენს, მაგალითად ქრომატინზე E2-ისგან დამოუკიდებელ მოზიდვასა და ERα-ის სამიზნე გენების რეგულაციას; ამიტომ პიონერი TF-ის სახით მისი პოტენციური როლია ნავარაუდევი. ბოლოს, დადგინდა, რომ PRC1 და PRC2 კომპონენტები ქრომატინზე E2-ზე დამოკიდებულ მოზიდვას ავლენს და ძუძუს კიბოს უჯრედებში E2-ით გამოწვეულ ERα-ის სამიზნე გენების ექსპრესიას უწყობს ხელს.

სარძევე ჯირკვლის ნორმალური განვითარების ეპიგენეტიკური პროცესები ძუძუს კიბოში ნორმალური გზიდან გადადის

სარძევე ჯირკვლის განვითარებაში ჰორმონულ ფაქტორებთან ერთად, რომლებიც თვითგანახლებას, დიფერენციაციასა და ქსოვილის მთლიანობას შორის ბალანსს კოორდინირებს, მრავალი სასიგნალო გზა და ქრომატინის რეგულატორიც მონაწილეობს. სარძევე ჯირკვალი სამ ძირითად ეტაპზე ვითარდება: ემბრიონულ, პუბერტატულ და რეპროდუქციულ ეტაპებზე. ემბრიონულ განვითარებას ისეთი სასიგნალო გზები კოორდინირებს, როგორიცაა WNT და Hedgehog (HH), ხოლო პუბერტატული და რეპროდუქციული ეტაპები ჰორმონული კონტროლის ქვეშაა.

განვითარების გზების რეაქტივაცია სხვადასხვა სახის კიბოს საერთო თვისებაა და ძუძუს კიბოში სარძევე ჯირკვლის ღეროვანი უჯრედების პოპულაციის შენარჩუნებას მჭიდროდ უკავშირდება (სურათი 2). გასულ ათწლეულში ახალი თაობის სეკვენირების მსგავსი ტექნოლოგიური მიღწევების გამოჩენასთან ერთად ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სარძევე ჯირკვლის განვითარებისთვის მნიშვნელოვანი ეპიგენეტიკური პროცესების დარღვევაც ძუძუს კიბოს პროგრესირებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. ამის საფუძველზე შეისწავლეს ფუნქციური ჯვარედინი კავშირი ეპიგენეტიკურ პროცესებსა და ძუძუს კიბოს გამომწვევ განვითარებით სასიგნალო გზებს შორის.

სურათი 2: ემბრიონული სარძევე ჯირკვლების განვითარება

სარძევე ჯირკვლის ნორმალურ ეპითელიუმში DKK3 უკავშირდება LRP-ს, Frizzled-ის WNT გზის კოაქტივატორს, რაც WNT ლიგანდის არსებობისას გზის აქტივაციას აფერხებს. E-კადჰერინი უკავშირდება ციტოპლაზმურ β-კატენინს, რომელსაც WNT-ის აქტივაციის არარსებობისას GSK3β შლის. SHH პრომოტორი (რომელიც Hedgehog-ის ლიგანდ SHH-ს კოდირებს) ჰიპერმეთილირებულია და Hedgehog-ის გზა გაჩუმებულია. თუმცა ძუძუს კიბოში DKK3 პრომოტორი ჰიპერმეთილირდება და მისი რეგულაცია ქვეითდება. DKK3-ის არარსებობისას LRP WNT ლიგანდის თანდასწრებით Frizzled-ს კოაქტივაციას უწევს, რასაც DSH-ის ფოსფორილირება მოჰყვება და GSK3β-ის მიერ კატენინის დაშლა ითრგუნება. E-კადჰერინიც პრომოტორის მეთილაციით ქვემოთ რეგულირდება. დამატებით, SHH პრომოტორი ჰიპომეთილირდება, რითაც SHH ექსპრესია იზრდება და GLI1-ის საშუალებით Hedgehog-ის გზა აქტიურდება. WNT და Hedgehog გზების აქტივაცია ღეროვანი უჯრედების განახლებას, EMT-ს, მეტასტაზირებასა და ტამოქსიფენისადმი რეზისტენტობას იწვევს.

WNT სიგნალიზაციის ეპიგენეტიკური მოდულაცია ER+ ძუძუს კიბოში

WNT სიგნალიზაციის პათოლოგიური აქტივაცია სხვადასხვა სახის კიბოს, მათ შორის ძუძუს კიბოს, წარმოქმნასა და პროგრესირებას იწვევს. WNT-ის ანტაგონისტი გენების, მათ შორის SFRP-ისა და DKK-ის, ეპიგენეტიკური გაჩუმება სარძევე ჯირკვლის სიმსივნის წარმოქმნას განაპირობებს. მექანიზმის თვალსაზრისით, ამ გენების დნმ-ის მეთილაციით გაჩუმება ძუძუს კიბოში მუდმივი WNT სიგნალიზაციის მთავარი მიზეზია და ცუდ პროგნოზს უკავშირდება. ეს ცვლილებები β-კატენინის კონსტიტუციურ აქტივაციას იწვევს და შედეგად იმატებს ღეროვანი უჯრედების განახლებასა და დაავადების რეციდივთან დაკავშირებული პროლიფერაცია (სურათი 2).

საინტერესოა, რომ ძუძუს კიბოს მქონე 96 პაციენტზე ჩატარებულ კვლევაში DKK ოჯახის წევრის, DKK3-ის, პრომოტორის მეთილაცია გაიზარდა გავრცელებული სტადიის, ლიმფური კვანძების მეტასტაზებისა და დადებითი ERα-ის მქონე პაციენტებისგან აღებულ სიმსივნეებში (47 პაციენტიდან 42 ER+ იყო). იმის გათვალისწინებით, რომ WNT და ERα სასიგნალო გზები განსაკუთრებით Polycomb ცილა EZH2-ის საშუალებით უკავშირდება ერთმანეთს, ვარაუდობენ, რომ DKK-ით WNT ინჰიბირების არარსებობამ ზრდისა და გადარჩენის წასახალისებლად შესაძლოა ERα სასიგნალო გზაზე იმოქმედოს და ამგვარად DKK3 პრომოტორის მეთილაცია დადებით ERα-ს დაუკავშიროს. თუმცა კლინიკაში ჰიპომეთილირებელი საშუალებებით ERα ექსპრესიის აღდგენის მცდელობები წარმატებული არ ყოფილა. ამასთან, გრძელდება კვლევები დარღვეულ ეპიგენეტიკურ მარეგულირებელ წრეებზე ზემოქმედების შესახებ, რომლებიც ისეთი განვითარებითი პროგრამების აქტივაციას იწვევს, როგორიცაა WNT სიგნალიზაცია.

HH სიგნალიზაცია და Polycomb კომპლექსები

HH სიგნალიზაცია კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი განვითარებითი გზაა, რომელსაც სარძევე ჯირკვლის სიმსივნის წარმოქმნისას ეპიგენეტიკური მექანიზმები არღვევს. HH ლიგანდის, SHH-ის ან ქვემოთ მდებარე (downstream) რეცეპტორის პრომოტორის ჰიპომეთილაცია გზის ლიგანდზე დამოკიდებულ აქტივაციას ზრდის და იწვევს უჯრედების უკონტროლო დაყოფას, რომელიც კიბოს პროგრესირებას წარმართავს (სურათი 2). გარდა ამისა, HH სიგნალიზაცია PRC1 კომპლექსის კომპონენტის PCGF4-ის (BMI1) ექსპრესიას იწვევს, რათა სარძევე ჯირკვლის ნორმალური და სიმსივნის წარმომქმნელი ღეროვანი უჯრედების თვითგანახლებას შეუწყოს ხელი. ძუძუს კიბოს ღეროვანი უჯრედები ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტობას უკავშირდება, მაგრამ კვლავ სადავოა, რეზისტენტულ უჯრედებში ღეროვანის მსგავსი თვისებების გაჩენა მანამდე არსებული ჩაშენებული სიმსივნური უჯრედების გაფართოებას უკავშირდება თუ ეპიგენეტიკური ცვლილებებით შუამავლობით დინამიკურ რეპროგრამირებას. მიიჩნევა, რომ HH სიგნალიზაციის უშუალოდ დამიზნებულ პრეპარატებთან კომბინაციაში, HH-ის ანტაგონისტური რეგულაციის აღსადგენად ისეთი ეპიგენეტიკური საშუალებების დამიზნებამ, როგორიცაა DNMT-ები, შესაძლოა კიბოს ღეროვანი უჯრედების გადარჩენა და დიფერენციაცია მოდულიროს.

უახლესი მონაცემები აჩვენებს, რომ PRC2 კომპლექსის ფერმენტული ბირთვის, EZH2-ის, ინჰიბიტორები მრავალი სიმსივნის, მათ შორის სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს, მოწინავე კლინიკურ კვლევებშია და შუამავლობს GATA3-ERα სასიგნალო გზის რეპრესიას, რომელიც ფულვესტრანტის მსგავსი ენდოკრინული საშუალებებისადმი მგრძნობიარე ლუმინალურის მსგავს ფენოტიპს წარმოქმნის. ეს შედეგები მიუთითებს Polycomb ცილების, განსაკუთრებით PCGF4-ის, დამიზნების თერაპიულ ანალოგზე, რათა ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტული ძუძუს კიბოს ღეროვანი უჯრედების ფენოტიპური ცვლილება ენდოკრინული მკურნალობისადმი მგრძნობიარე მდგომარეობისკენ მიიმართოს.

შეჯამებით, ეს დაკვირვებები აჩვენებს, რომ ნორმალურ განვითარებაში სასიცოცხლო როლის მქონე ეპიგენეტიკური მექანიზმები ნეოპლაზიურ ქსოვილებში იცვლება და ამიტომ ბიომარკერებისა და თერაპიული სამიზნეების სახით მიმზიდველი კანდიდატებია.

ენდოკრინული მკურნალობები ონკოგენურ E2-ERα გზას უმიზნებს

სტეროიდული ჰორმონის სიგნალიზაცია ძუძუს კიბოს პროგრესირებას პირველად 1896 წელს დაუკავშირეს, რადგან ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების ორივე საკვერცხის ქირურგიულ მოცილებას სიმსივნის რეგრესია მოჰყვა. ენდოკრინული მკურნალობა, რომელიც ER+ ძუძუს კიბოს სტანდარტია, მოიცავს როგორც ესტროგენის გამომუშავების დამთრგუნველ ჩარევებს, ისე ERα-ზე უშუალოდ მიმართულ სტრატეგიებს და სამ ძირითად კატეგორიას აერთიანებს: ესტროგენის რეცეპტორის შერჩევით მოდულატორებს (SERMs), ესტროგენის რეცეპტორის შერჩევით დამშლელებს (SERDs) და არომატაზის ინჰიბიტორებს (AIs).

ტამოქსიფენი კლინიკურად დამტკიცებული პირველი ERα-ზე მიმართული საშუალებაა და ოცდაათ წელზე მეტია როგორც ადრეული, ისე გავრცელებული ძუძუს კიბოს პაციენტების ძირითადი სამკურნალო შესაძლებლობაა. ტამოქსიფენი SERM-ია, რომელიც ERα-სთან დაკავშირებისთვის E2-ს კონკურენციას უწევს და ERα-ის LBD-ით შუამავლობით კოაქტივატორების მოზიდვას აფერხებს. ტამოქსიფენით მკურნალობის წარმატების მიუხედავად, მოსალოდნელია, რომ ქალების მესამედს, რომლებიც ტამოქსიფენს 5 წლის განმავლობაში იღებენ, 15 წლის განმავლობაში დაავადება გაუმეორდება. თუმცა ამ პაციენტთა უმეტესობა ERα ექსპრესიას ინარჩუნებს და ამიტომ ფულვესტრანტის მსგავსი SERD-ებისადმი მგრძნობიარე რჩება.

პოსტმენოპაუზურ ქალებში E2 საკვერცხეებში აღარ სინთეზდება. მის ნაცვლად ის ტესტოსტერონისა და ანდროსტენედიონის არომატიზაციით წარმოიქმნება სხვადასხვა ქსოვილში, მათ შორის ღვიძლში, კანქვეშა ცხიმსა და ნორმალური სარძევე ჯირკვლის უჯრედების გარემომცველ სტრომაში, ასევე სარძევე ჯირკვლის ეპითელურ უჯრედებსა და პირველადი სარძევე ჯირკვლის სიმსივნეების ფიბრობლასტებში. AI-ები არომატაზის აქტივობის ინჰიბირებით მოქმედებს, რათა ძუძუს კიბოს ქსოვილში E2-ის მაღალი დონე შეამციროს; ისინი სტეროიდულად ან არასტეროიდულად კლასიფიცირდება. სტეროიდული AI-ები არომატაზას შეუქცევადად უკავშირდება, ხოლო არასტეროიდული AI-ები — კონკურენტულად და შექცევადად. ტამოქსიფენისგან განსხვავებით, რომელიც ზოგადად პრემენოპაუზური ძუძუს კიბოს პაციენტებს ენიშნებათ, ფულვესტრანტი და AI-ები ძირითადად პოსტმენოპაუზური შემთხვევებისთვისაა განკუთვნილი, ცალკე ან სხვა ენდოკრინულ თუ მიზნობრივ საშუალებებთან, მაგალითად CDK4/6-ის ინჰიბიტორებთან, კომბინაციაში.

- დაკავშირებული თემა: რეკომენდაციები მენოპაუზის ჩივილებისთვის ძუძუს კიბოს შემდეგ

ERα ER+ ძუძუს კიბოების პირველადი ონკოგენური მამოძრავებელია. სხვა გენეტიკური ცვლილებები, როგორიცაა ძუძუს კიბოების 50%-ში ციკლინ D1-ის ჭარბი ექსპრესია (სურათი 3a) და CDKN2A-ის დაკარგვა, დაავადების პროგრესირებასა და თერაპიულ პასუხს განაპირობებს. მაგალითად, ციკლინ D1-ის ჭარბი ექსპრესია უჯრედული ციკლის G1 / S-ზე გავლით წინსვლას იწვევს, რასაც CDK4/6-ის გაძლიერებული აქტივაცია და RB-ის ფოსფორილირება მოჰყვება. მრავალწლიანი ენდოკრინული მონოთერაპიის შემდეგ mTOR-ზე (everolimus), PI3K-ზე (alpelisib) და CDK4/6-ზე (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) მიმართული მკურნალობების დამტკიცებამ დაავადების მართვაში მნიშვნელოვანი წინსვლა მოიტანა. მრავალმა კლინიკურმა კვლევამ CDK4/6-ის ინჰიბირების ეფექტიანობა აჩვენა და შედეგად CDK4/6-ის ინჰიბიტორები, ცალკე ან AI-ებთან თუ ფულვესტრანტთან კომბინაციაში, ენდოკრინული მკურნალობისადმი როგორც მგრძნობიარე, ისე რეზისტენტული ER+/HER2- მეტასტაზური ძუძუს კიბოებისთვის სტანდარტულ სამკურნალო შესაძლებლობებად განისაზღვრა.

სურათი 3: შერჩეული გენომური ცვლილებები, რომლებიც ER+ ძუძუს კიბოში თერაპიულ რეზისტენტობას შუამავლობს

a. NF1 GTPაზაა, რომელიც MAPK გზის RAS აქტივაციას თრგუნავს (1) და ციკლინ D1-ის მაკოდირებელ CCND1 გენში ERα-ის კორეპრესორის ფუნქციას ასრულებს (2). მკურნალობისადმი რეზისტენტულ უჯრედებში NF1-ის დაკარგვა MAPK სასიგნალო გზის გაძლიერებულ აქტივაციასა და ციკლინ D1-ის ჭარბ ექსპრესიას იწვევს; ეს CDK4/6-ს ააქტიურებს და G1 / S გადასვლას უწყობს ხელს. MEK-ისა და CDK4/6-ის ინჰიბიტორებს, შესაბამისად, შეუძლიათ MAPK-ისა და CDK4/6-ის ჭარბი ექსპრესიის დაძლევა. ფულვესტრანტი NF1-ის დაკარგვის შემთხვევებშიც შეიძლება გამოიყენონ.

b. მკურნალობისადმი მგრძნობიარე ER+ ძუძუს კიბოში ERα E2-სთან დაკავშირებისას დიმერიზდება და CDK7-ის მიერ ფოსფორილირდება. ESR1-ის მუტაციები რეზისტენტული უჯრედების LBD-ში ხშირად წარმოიქმნება და კონსტიტუციურად აქტიური ERα მუტაციების წარმოქმნას იწვევს, რომლებიც E2-ისგან დამოუკიდებელი კოაქტივატორული ურთიერთქმედებებით გენის ექსპრესიას შუამავლობს. შემოთავაზებული თერაპიული სტრატეგიებია CDK7-ის THZ1-ით ინჰიბირება და SRC კოაქტივატორების ინჰიბირება.

c. CYP19A1 კოდირებს არომატაზას — ფერმენტს, რომელიც ტესტოსტერონს ესტროგენად გარდაქმნის. AI-ით მკურნალობის შემდეგ რეციდივის მქონე პაციენტებში CYP19A1-ის ჭარბი ექსპრესია ხშირად შეძენილია, რაც ესტროგენისა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობის მატებას იწვევს. CYP19A1-ის ჭარბი ექსპრესიის მქონე პაციენტებს შეიძლება ფულვესტრანტთან ერთად, შექცევადი AI-ების ნაცვლად, შეუქცევადი სტეროიდული AI-ებით უმკურნალონ.

d. მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ER+ ძუძუს კიბოში FOXA1 ხშირად ამპლიფიცირებულია ან მუტირებულია, რაც FOXA1-ის აქტივობის მატებასა და FOXA1-ის განმეორებით ენჰანსერებზე ხელახლა გადანაწილებას იწვევს. ეს განმეორებითი უბნები ისეთ TF მოტივებთან ახლოსაა გაძლიერებული, როგორიცაა AP-1, STAT5 და SOX9, და მეტასტაზურ ტრანსკრიფციას უწყობს ხელს. FOXA1-ის უშუალოდ დამიზნება რთულია. თუმცა სპეციფიკურმა ინჰიბიტორებმა შეიძლება FOXA1-ის ქვემოთ მდებარე, მეტასტაზირების შუამავალ გენებზე იმოქმედოს, მაგალითად HIF-2α-ზე.

ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტობის მექანიზმები და პოტენციური ალტერნატიული სტრატეგიები

მიუხედავად ER+ ძუძუს კიბოს მკურნალობაში ენდოკრინული თერაპიის ეფექტიანობისა, რეზისტენტობა ადრეული სტადიის პაციენტების დაახლოებით 25%-ში და მეტასტაზების მქონე თითქმის ყველა პაციენტში ვითარდება, რაც ცუდ კლინიკურ შედეგს იწვევს. ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტობა შეიძლება შინაგანად (de novo — თავიდან) ან შეძენილად კლასიფიცირდეს. გავრცელებული ძუძუს კიბოს პაციენტებს, ზოგადად, პროგრესირება სხვადასხვა უბანში აქვთ; ეს კლონურად განსხვავებული უბნები თერაპიული წნეხის ქვეშ გენეტიკური ცვლილებების შერჩევის შედეგია. შერჩევითი წნეხი იწვევს იმ კლონების გაფართოებას, რომლებიც მუტაციებს შეიცავს თვით პრეპარატის სამიზნეში, მიტოგენურ სასიგნალო გზებსა და ეპიგენეტიკური ფაქტორების მაკოდირებელ გენებში. გარდა ამისა, ისეთ მიკროგარემო პირობებს, როგორიცაა ჰიპოქსია, შეუძლია ეპიგენეტიკური ლანდშაფტი შეცვალოს და დაავადების ევოლუციაში წვლილი შეიტანოს, განსაკუთრებით იმიტომ, რომ ეპიგენეტიკური ფერმენტები საკვები ნივთიერებებისა და ჟანგბადის სენსორებიცაა. კერძოდ, ეპიგენეტიკურ აპარატში მუტაციების მქონე კლონები ტრანსკრიფციის, დნმ-ის აღდგენისა და რეპლიკაციის დეფექტებს ავლენს; ამას ავთვისებიანი სიმსივნის თვითგანახლება, დიფერენციაციის ბლოკადა და უჯრედული სიკვდილისგან თავის არიდება მოჰყვება, რაც ქსოვილში შეჭრას აძლიერებს. ამ შედეგების დაძლევა ER+ ძუძუს კიბოს მკურნალობის სფეროში დიდი გამოწვევაა.

უჯრედული ციკლის ცვლილებები ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ძუძუს კიბოში

უჯრედული ციკლის კონტროლის ცვლილებები ხშირად წამლისადმი რეზისტენტობას უკავშირდება. ასევე, სიმსივნეებში CCND1-ის ამპლიფიკაცია და CDK4-ის მაღალი დონე ენდოკრინულ რეზისტენტობას უკავშირდება. CDK4/6-ის ინჰიბირების ეფექტიანობის მიუხედავად, კიბოების 10-20% მგრძნობიარე არ არის, ხოლო დიდი ნაწილი (70-80%) მკურნალობის 12-36 თვის შემდეგ რეზისტენტული ხდება.

CDK4/6-ის ინჰიბირებისადმი რეზისტენტობას ისეთი სიმსივნის სუპრესორების დაკარგვა ახასიათებს, როგორიცაა RB და FAT1. კერძოდ, Hippo გზის რეცეპტორის FAT1-ის ფუნქციის დამკარგავი მუტაციები, შესაბამისად, პირველადი და მეტასტაზური სიმსივნეების 2%-სა და 6%-ში გვხვდება. გარდა ამისა, RTK-RAS სიგნალიზაციის ჰიპერაქტივაცია და CDK4/6-ის ქვემოთ მოქმედი ეფექტორის CCNE1-CDK2-ის პათოლოგიური აქტივაცია RB-ის ფოსფორილირებას აღადგენს, რეზისტენტობას წარმართავს და პალბოციკლიბზე პასუხსაც ამცირებს.

სხვადასხვა კიბოს სახეობასა და სამკურნალო სტრატეგიაში CDK4/6-ის ინჰიბიტორების ეფექტიანობას 100-ზე მეტი აქტიური კლინიკური კვლევა ამოწმებს და ეს მიდგომა კიბოს მომავალი მკურნალობის კანდიდატად მიიჩნევა. უფრო კონკრეტულად, ძუძუს კიბოში CDK4/6-ის ინჰიბიტორების გამოყენება, ცალკე ან ენდოკრინულ მკურნალობასა თუ იმუნოთერაპიულ საშუალებებთან კომბინაციაში, აქტიურად შეისწავლება.

ცვლილებები ERα-ის თანარეგულატორებში (კორეგულატორებში)

გენეტიკურმა ცვლილებებმა შეიძლება დაარღვიოს ბალანსი ERα კოაქტივატორებსა და კორეპრესორებს შორის; ისინი ცუდ პროგნოზსა და ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტობას უკავშირდება. ტამოქსიფენი ERα-ის კონფორმაციულ ცვლილებას იწვევს, რომელიც კოაქტივატორების მოზიდვას ბლოკავს და NCoR1-ისა და NF1-ის (ნეიროფიბრომინი) მსგავსი კორეპრესორების მოზიდვას უწყობს ხელს. NCoR1-ისა და NF1-ის ინაქტივირებელი მუტაციები ან დელეციები მეტასტაზურ ER+ ძუძუს კიბოში ყველაზე ხშირ გენეტიკურ ცვლილებებს მიეკუთვნება. მაგალითად, NF1 ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტობას GTPაზური აქტივობისა და ERα-ის ტრანსკრიფციული კორეპრესორის როლის დაკარგვის ერთობლივი ეფექტით წარმართავს; მათი დონე უკავშირდება პასუხს ენდოკრინულ საშუალებებზე ცალკე ან CDK4/6-ისა თუ MEK-ის ინჰიბიტორებთან კომბინაციაში (სურათი 3a).

ეპიგენეტიკური ფაქტორები, რომლებიც ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ძუძუს კიბოს იწვევს

მთელი გენომის სეკვენირების კვლევებმა აჩვენა, რომ ეპიგენეტიკური ფაქტორები ადამიანის კიბოებში ყველაზე ხშირად მუტირებულ გენებს შორისაა. მათგან SWI / SNF ქვედანაყოფების ინაქტივირებელი მუტაციები და დაკარგვა მრავალ კიბოში ყველაზე ხშირი გენეტიკური ცვლილებებია. ძუძუს კიბოში ARID1A-ის ფუნქციის დამკარგავი მუტაციები ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ მეტასტაზურ გარემოში მომატებულია. ეს ARID1A-ის მუტაციის მქონე პაციენტებში SERD-ებზე სუსტ პასუხშიც აისახება და წარმოშობს ვარაუდს, რომ მათ ენდოკრინული რეზისტენტობის შუამავლობა შეუძლია. მექანიზმის თვალსაზრისით, ARID1A-ის დაკარგვა ამცირებს ქრომატინის ხელმისაწვდომობასა და ლუმინალური უჯრედის ბედის მაკონტროლებელი TF-ების დაკავშირებას, ასევე ERα-ისა და FOXA1-ის ქრომატინთან დაკავშირებას (სურათი 4). ვარაუდობენ, რომ ERα-ის ხანგრძლივმა დათრგუნვამ შეიძლება ARID1A-ის ინაქტივირებელი მუტაციების მქონე კლონები წარმოშვას, რათა ლუმინალური ფენოტიპიდან ბაზალურზე გადასვლა გამოიწვიოს. შედეგად, ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ძუძუს კიბოში ARID1A-ის მუტაციების გაზრდილი სიხშირე და სხვა კიბოებში მათი გავრცელება ARID1A-ის მუტანტური კიბოების წინააღმდეგ მიზნობრივი თერაპიული სტრატეგიების საჭიროებას ზრდის.

საკვერცხის კიბოში ARID1A-ის მუტაციებსა და EZH2-ის ინჰიბირებას სინთეზურად ლეტალური ურთიერთქმედება აქვს, რომლის ეფექტსაც HDAC2-ის ინჰიბირება კიდევ უფრო აძლიერებს (სურათი 4). ARID1A-ის დეფიციტის მქონე უჯრედებში HDAC2 მოიზიდება ARID1A / EZH2 საერთო სამიზნე გენებზე, რომლებიც PI3K/AKT სიგნალიზაციის ინჰიბიტორია; ამას ამ მიტოგენური გზის პათოლოგიური აქტივაცია მოჰყვება. ეს ორი მოვლენა — ARID1A-ის ფუნქციის დაკარგვა და PI3K/AKT სიგნალიზაციის აქტივაცია — ხშირად გვხვდება ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ძუძუს კიბოს უჯრედებში. ამიტომ შემოთავაზებულია, რომ ARID1A-ის მუტაციის მქონე ძუძუს კიბოში EZH2-ის დამიზნება შესასწავლად დასაბუთებული თერაპიული შესაძლებლობა შეიძლება იყოს (სურათი 4).

სურათი 4: მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ER+ ძუძუს კიბოში სხვადასხვა დარღვეული ეპიგენეტიკური გზა, რომლებიც ახალი ეპიგენეტიკური თერაპიული საშუალებების პოტენციური სამიზნეებია

ლურჯი და ყვითელი პანელები: PI3K/AKT გზას შეუძლია DNMT1 ფოსფორილიროს და ქრომატინზე მისი სტაბილიზაციით დნმ-ის ჰიპერმეთილაციის შენარჩუნება გამოიწვიოს. EZH2-ც PI3K/AKT-ის მიერ ფოსფორილირდება, რაც გენომში H3K27me3-ს ამცირებს. გარდა ამისა, PI3K/AKT-ით KMT2D-ის ფოსფორილირება ამცირებს H3K4me1 / 2-ს, რაც FOXA1-ის (და შესაბამისად ERα-ის) ქრომატინთან დაკავშირებას ამცირებს და ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობას იწვევს. ამ პათოლოგიურ ეპიგენეტიკურ გზებზე შეიძლება PI3K-ის ინჰიბიტორებით იმოქმედონ. ასევე, DNMT1-ის სტაბილიზაციასა და EZH2-ის ინჰიბირებაზე შეიძლება, შესაბამისად, დნმ-ის ჰიპომეთილირებელი საშუალებებითა და HDAC-ის ინჰიბიტორებით იმოქმედონ.

იისფერი პანელი: ESR1 პრომოტორზე HDAC-ის მოზიდვა H3K27ac-ის შემცირებას იწვევს, რასაც DNMT1-ის შუამავლობით პრომოტორის ჰიპერმეთილაცია და ESR1-ის დაქვეითებული რეგულაციით წამლისადმი რეზისტენტობა მოჰყვება. HDAC-ის ინჰიბირება (ენტინოსტატი) შეიძლება HDAC-ით შუამავლობით ESR1-ის დაქვეითებული რეგულაციის შესაბრუნებლად გამოიყენონ.

ნარინჯისფერი პანელი: KDM5 (KDM5A / B) ჰისტონ H3-ის ლიზინ 4-ის დემეთილაზების ოჯახია, რომელიც სხვადასხვა კიბოში თერაპიულ რეზისტენტობას უკავშირდება. KDM5 ფერმენტების გაზრდილი აქტივობა H3K4me3-ის დონეს ამცირებს და შედეგად ტრანსკრიფციული ჰეტეროგენულობა იზრდება. კერძოდ, KDM5B-ის ექსპრესიის მაღალი დონე ER+ ძუძუს კიბოში ცუდ პროგნოზს უკავშირდება. KDM5 ოჯახის წევრების აქტივობის მოდულირებისთვის შექმნილმა ინჰიბიტორებმა შეიძლება ენდოკრინულ საშუალებებზე, მაგალითად ფულვესტრანტზე, პასუხი გააუმჯობესოს.

მწვანე პანელი: KMT2C-ის დაკარგვა ERα-ს AP-1-ით რეგულირებულ გენებზე ხელახლა ანაწილებს და ჰორმონისგან დამოუკიდებელ, მაგრამ Erα-ზე დამოკიდებულ ტრანსკრიფციას უწყობს ხელს; ეს მიანიშნებს, რომ SERD-ები (ფულვესტრანტი) და CDK4/6-ის ინჰიბირება გამოსადეგი თერაპიული შესაძლებლობები შეიძლება იყოს.

წითელი პანელი: ARID1A SWI / SNF კომპლექსის კომპონენტია და მისი მუტაცია ლუმინალური უჯრედის ბედის მარეგულირებელ გენებში ERαα-ისა და FOXA1-ისთვის ქრომატინის შეზღუდულ ხელმისაწვდომობას იწვევს, თან ლუმინალური ფენოტიპიდან ბაზალურის მსგავს ფენოტიპზე გადასვლას უწყობს ხელს. ARID1A-ის მუტაციებზე შეიძლება EZH2-ის, HDAC-ის, BET-ისა და PI3K/AKT-ის ინჰიბიტორებით იმოქმედონ.

ეპიგენეტიკური გზები ენდოკრინული მკურნალობის გზაზე

ეპიგენეტიკური დარღვევა სიმსივნის წარმოქმნისა და წამლისადმი რეზისტენტობის მნიშვნელოვანი გამომწვევია. დღემდე ეპი-პრეპარატები ძირითადად ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი დაავადებებით შემოიფარგლებოდა და მყარ სიმსივნეებში მცირე წარმატება ჰქონდა. ეპიგენეტიკურ რეპროგრამირებასთან დაკავშირებული პლასტიკურობა კიბოს უჯრედების საერთო შეგუებულობას ზრდის და ინდივიდუალურ სამკურნალო მიდგომას ართულებს. სხვადასხვა პრეკლინიკური და კლინიკური მტკიცებულება მხარს უჭერს ეპი-პრეპარატების სინერგიულ ეფექტს განსხვავებულ სამკურნალო მოდალობებთან, მათ შორის იმუნოთერაპიასთან, რადიოთერაპიასა და ენდოკრინულ მკურნალობასთან. მართლაც, ქრომატინის რეგულატორებზე მიმართული მცირე მოლეკულების შემუშავება წამლის აღმოჩენის მიმდინარე ძალისხმევის ერთ-ერთი ყველაზე აქტიური სფეროა. საინტერესოა, რომ უახლესი მცდელობები მიანიშნებს რნმ-ის მოდიფიკაციის აპარატის მნიშვნელობაზე კიბოს პროგრესირებისა და თერაპიული რეზისტენტობისთვის და ახალი მკურნალობების კანდიდატ სამიზნეებად მის პოტენციალზე — ამაზე მათი გამოვლენილი შედეგები მიანიშნებს.

გარდა ამისა, ეპიგენეტიკური დარღვევა ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ძუძუს კიბოში ხშირია. მაგალითად, ESR1-ის პრომოტორის ჰიპერმეთილაცია ტამოქსიფენის ფონზე პროგრესირებადი პაციენტების დაახლოებით 20%-ში ERα ექსპრესიის დაკარგვას იწვევს. ენტინოსტატსა (HDACi) და ლეტროზოლს (AI) შეუძლია ER− ძუძუს კიბოს უჯრედულ ხაზებში ERα-ისა და არომატაზის ექსპრესია აღადგინოს, რაც ზრდის ინჰიბირებას იწვევს და ენდოკრინული მკურნალობისადმი მგრძნობელობის წარმოსაქმნელად ეპიგენეტიკური ჩარევის ეფექტიანობას აჩვენებს (სურათი 4). თუმცა კლინიკურ გარემოში აღდგენილი ERα ექსპრესია არასდროს დაფიქსირებულა, რაც ESR1-ის გაჩუმებაში სხვა დამთრგუნველი მექანიზმების როლზე მიანიშნებს.

ტამოქსიფენისადმი რეზისტენტული უჯრედები ასევე ხასიათდება ჰისტონების, TF-ებისა და თერმული შოკის ცილების (heat shock proteins) გაზრდილი აცეტილირებით, რომელსაც P300 / CBP-ის მსგავსი HAT-ები კატალიზებს. საინტერესოა, რომ კასტრაციისადმი რეზისტენტულ პროსტატის კიბოში შერჩევითი კატალიზური p300 / CBP ინჰიბიტორი A-485 ანდროგენის რეცეპტორის ტრანსკრიფციულ პროგრამას თრგუნავს. უნდა გამოიცადოს, არის თუ არა HAT-ისა და HDAC-ის აქტივობებს შორის ბალანსის დამიზნება ანალოგიურად ეფექტიანი ძუძუს კიბოში ERα-ით შუამავლობით ტრანსკრიფციის წინააღმდეგ.

ეპიგენეტიკური საშუალებები ენდოკრინული მკურნალობის პასუხად უჯრედული სიკვდილის მექანიზმებსაც ააქტიურებს. ტამოქსიფენით მკურნალობა ER+ ძუძუს კიბოს უჯრედების ავტოფაგიას იწვევს, რაც გადარჩენას უწყობს ხელს და ტამოქსიფენისადმი რეზისტენტულ ძუძუს კიბოს წარმოშობს. ამ ფენოტიპის წინააღმდეგ შეიძლება HDACi-ისა და ტამოქსიფენის კომბინაციით იმოქმედონ: იგი BCL2-ის დაქვეითებული რეგულაციითა და პროაპოპტოზური ცილების BAX-ისა და BAK-ის ექსპრესიის გამოწვევით უჯრედებს კვლავ აპოპტოზისკენ მიმართავს. გარდა ამისა, HDACi-ის მსგავსი ეპიგენეტიკური მკურნალობები ტამოქსიფენთან კომბინაციაში ენდოკრინული მგრძნობელობის აღსადგენად იმედისმომცემ შედეგებს აჩვენებს და ამჟამად CDK4/6-ის ინჰიბიტორებსა და AI-ებთან კომბინაციაში კლინიკურ კვლევებში გამოიცდება.

ახალი მტკიცებულებები ასევე აჩვენებს, რომ ეპიგენეტიკურ ფაქტორებში, მაგალითად ჰისტონ-მეთილტრანსფერაზებში, მუტაციები ხშირი მოვლენაა და იზრდება ინტერესი სხვა ეპი-პრეპარატების შექმნის მიმართ, რომლებიც ქრომატინის რეგულატორების ფართო სპექტრს უმიზნებს. მაგალითად, ჰისტონ-მეთილტრანსფერაზა KMT2C ჰორმონული რეცეპტორ-დადებით მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში ცხრა ყველაზე ხშირად მუტირებულ მამოძრავებელ გენს შორის ერთ-ერთად მიიჩნევა. KMT2C-ის დაკარგვა ERa-ზე დამოკიდებული გენის ექსპრესიის დაქვეითებულ რეგულაციასა და ჰორმონისგან დამოუკიდებელი ზრდის შესანარჩუნებლად ERα-ის AP-1-ით რეგულირებულ გენებზე ხელახალ ლოკალიზაციას იწვევს (სურათი 4).

PI3K/AKT-ის საშუალებით ონკოგენური სიგნალიზაცია ეპიგენეტიკურ ბალანსზე უშუალოდ მოქმედებს; ეს მიანიშნებს, რომ PI3K/AKT-ის ინჰიბიტორების ეპიგენეტიკურ პრეპარატებთან კომბინაცია კანდიდატი თერაპიული სტრატეგიაა.

უჯრედულ ტექნოლოგიებში უახლესი წინსვლა შესაძლებელს ხდის მნიშვნელოვანი საკითხების შესწავლას, მაგალითად უჯრედებს შორის ცვალებადობის წვლილისა რეზისტენტობაში. ER+ ძუძუს კიბოში H3K4me3-ის დემეთილაზა KDM5B უჯრედულ ტრანსკრიპტომულ ჰეტეროგენულობას არეგულირებს. KDM5B ლუმინალურ ER+ ძუძუს სიმსივნეებში ხშირად ამპლიფიცირებულია და ჭარბად ექსპრესირდება, რაც ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტობის გამომწვევ ტრანსკრიპტომულ ჰეტეროგენულობას ზრდის. ასევე ნაჩვენებია, რომ ამ ფერმენტის ინჰიბიტორები ჰორმონებისადმი მგრძნობიარე და ენდოკრინული მკურნალობისადმი რეზისტენტულ უჯრედულ ხაზებში ფულვესტრანტისადმი მგრძნობელობას ზრდის, რაც მათ პოტენციურ კლინიკურ ეფექტიანობაზე მიანიშნებს.

ენდოკრინული მკურნალობა ER+ ძუძუს კიბოს სიკვდილიანობასა და რეციდივს ამცირებს, თუმცა, სამწუხაროდ, დაავადება ხშირ შემთხვევაში განუკურნებელ მდგომარეობამდე პროგრესირდება. ენდოკრინული მკურნალობის შემდეგ მომატებული გენეტიკური ცვლილებები CDK4/6-ისა თუ mTOR-ის ინჰიბიტორების მსგავსი საშუალებებით კომბინირებული სტრატეგიების გამოყენებას უჭერს მხარს და ეს რეზისტენტობით მთავრდება. ეპი-პრეპარატები იძლევა შესაძლებლობას, მიძინებული უჯრედები კვლავ პროლიფერაციულ და თერაპიისადმი მგრძნობიარე მდგომარეობას დაუკავშირდეს. ამ საშუალებების გამოყენების მიმართ დიდი ენთუზიაზმის მიუხედავად, მათ კლინიკურ გამოყენებამდე ჯერ კიდევ რამდენიმე დაბრკოლება არსებობს. სამწუხაროდ, კლინიკური შედეგები ეფექტიანობისა და ტოქსიკურობის თვალსაზრისით პრეკლინიკურ გარემოში შექმნილ მოლოდინს ვერ აკმაყოფილებს. ეს დაკვირვებები შეიძლება უკავშირდებოდეს ეპიგენეტიკურ რეგულატორებს, რომლებსაც მრავალი სუბსტრატი აქვს, მათ შორის ჰისტონური და არაჰისტონური ცილები. კომბინირებული მიდგომების სარგებლის გასაზრდელად და ტოქსიკურობის შესამცირებლად ეპი-პრეპარატების რეგულაციისა და დოზირების დეტალური კვლევაა საჭირო. ეპიგენეტიკური ცვლილებების შექცევადობაც კვლავ ძირითადი საზრუნავია, რადგან სიმსივნის სუპრესორი გენების ხელახალი ექსპრესია შეიძლება ეპი-პრეპარატების არარსებობისას ან მექანიზმების გადაჭარბებისას მოხდეს.

შეჯამება და პასუხგაუცემელი კითხვები

უტყუარად დადასტურდა, რომ ენდოკრინული მკურნალობა ჰორმონებისადმი მგრძნობიარე ძუძუს კიბოების მკურნალობის შეუცვლელი შესაძლებლობაა. თუმცა კვლავ მწვავეა საჭიროება, შემუშავდეს მიდგომები, რომლებიც ერთი შეხედვით გარდაუვალ რეზისტენტულ ფენოტიპს დაუმიზნებს. ეპი-პრეპარატების სფეროში უახლესი მიღწევები მოწმობს ეპიგენეტიკაზე დაფუძნებული მკურნალობების ახალ ეპოქას მრავალი დაავადების, მათ შორის ძუძუს კიბოს, სკრინინგისა და მკურნალობისთვის. როგორც ყველა ახალ კვლევაში, ამ სფეროს კვლევებმაც ახალ აღმოჩენებთან ერთად ახალი კითხვები წარმოშვა. ქვემოთ მოცემულია რამდენიმე მნიშვნელოვანი საკითხი, რომელიც პასუხს ელოდება:

1. რა მახასიათებლები აქვს უჯრედს, საიდანაც ძუძუს სიმსივნე წარმოიშობა?
2. შუამავლობს თუ არა ეპიგენეტიკური მექანიზმები კლონურ შერჩევას სხვადასხვა მეტასტაზურ უბანში?
3. რა როლი აქვს მეზენქიმურ სივრცეს ძუძუს კიბოს პროგრესირებაში? რომელი ეპიგენეტიკური მექანიზმები განაპირობებს ძუძუს სიმსივნის მიკროგარემოს შენარჩუნებას?
4. შეგვიძლია თუ არა ეპიგენეტიკური ცვლილებების დინამიკური ბუნების გამოყენება მოკლევადიანი თერაპიული სტრატეგიების შესამუშავებლად, რათა რეზისტენტული ფენოტიპისკენ შერჩევა ავიცილოთ, თუ ეპი-პრეპარატების საფუძვლად მდებარე მექანიზმებიც რეზისტენტობის წარმოქმნას იწვევს?
5. შეგვიძლია თუ არა ეპიგენეტიკური ხელწერების გამოყენება დაავადების პროგრესირებისა და მკურნალობაზე პასუხის მეთვალყურეობისთვის?