Noi opțiuni de tratament pentru cancerul mamar hormonopozitiv

Pentru cancerul mamar, noi opțiuni de tratament hormonal promit contribuții semnificative pentru pacientele cu cancer mamar hormonopozitiv. Aceste tratamente emergente au fost prezentate la Conferința de Cancer Mamar de la Miami din 2022.

Dintre numeroasele clase și medicamente aflate în prezent în dezvoltare clinică, degradatorii selectivi ai receptorului de estrogen (SERD) sunt cei mai cunoscuți de oncologi. Fulvestrant rămâne singurul SERD aprobat de FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA), dar rezultatele studiului de fază 3 EMERALD pentru SERD oral elacestrant au fost raportate recent. În modelele preclinice, activitatea antitumorală a elacestrantului pare mai mare decât cea a fulvestrantului, iar în studiile de fază I/II elacestrantul pare eficient chiar și la paciente tratate anterior cu fulvestrant.

Un mecanism de acțiune diferit

Tratamentele hormonale în cancerul mamar se împart în 3 clase:

• Inhibitorii de aromatază scad nivelul estrogenului circulant prin blocarea enzimei aromatază, fără a afecta receptorul de estrogen.
• Medicamentele precum tamoxifenul, modulatorii selectivi ai receptorului de estrogen, sunt inhibitori competitivi ai receptorului de estrogen; se leagă de receptor și împiedică estrogenul să se lege de acesta.
• Pe de altă parte, SERD nu doar se leagă de receptorul de estrogen, ci îl și degradează; în esență, distrug ținta.

În ceea ce privește rezistența la tratament, dezvoltarea în receptorul de estrogen a mutației ESR1 este bine cunoscută de medicii oncologi. La pacientele cu boală progresivă în timpul terapiei cu estrogen, statutul mutației ESR1 este important, deoarece poate ghida alegerea tratamentului. Prezența mutației ESR1 arată că, deși tumora este independentă de estrogen, probabil depinde în continuare de calea receptorului de estrogen. Pentru aceste paciente, medicamentele care se leagă direct de receptorul de estrogen – adică SERD – sunt foarte probabil eficiente, în timp ce medicamentele care doar scad nivelul estrogenului nu par eficiente.

Când rezistența la tratament apare prin independența atât față de estrogen, cât și față de receptorul de estrogen, o terapie endocrină cu un singur agent (hormonală) este puțin probabil să fie eficientă și va fi necesar un tratament combinat. Studiile evaluează combinații de SERD cu terapii țintite care includ inhibitori ai kinazelor dependente de ciclină 4/6, PI3K (precum alpelisib) și AKT.

Date despre elacestrant

Conform prezentării de la Simpozionul de Cancer Mamar San Antonio din 2021, elacestrantul a atins obiectivul primar al studiului EMERALD, reducând rata deceselor cu până la 30% la cele cu boală progresivă și cu până la 43% la cele cu mutație ESR1. Studiul a comparat elacestrantul administrat zilnic în doză de 400 mg cu fulvestrant sau un inhibitor de aromatază ales de investigatori, la femei aflate după menopauză, tratate anterior, cu cancer mamar metastatic cu receptor de estrogen pozitiv și HER2 negativ.

Dacă privim curba de supraviețuire a acestui studiu, vedem o scădere inițială în ambele brațe (aproximativ 2 luni), probabil din cauza rezistenței endocrine răspândite, dar apoi curbele se separă în favoarea elacestrantului. În acest context, supraviețuirea mediană fără progresie poate induce în eroare. Când vedem asemenea curbe, măsuri mai bune sunt supraviețuirea fără progresie la 6 luni și la 12 luni sau raportul de risc care cuprinde întregul grup de studiu și urmărirea sa.

• Rata supraviețuirii fără progresie la 6 luni a fost de 34,3% cu elacestrant, față de 20,4% cu terapia endocrină standard.
• La 12 luni, ratele au fost de 22,3% și, respectiv, 9,4%.
• Aproximativ jumătate dintre participante aveau o mutație ESR1. În acest subgrup, ratele au fost următoarele: la 6 luni, 40,8% și, respectiv, 19,1%, iar la 12 luni, 26,8% și, respectiv, 8,2%.

În plus, deoarece fulvestrantul se administrează intramuscular, administrarea orală a acestui nou SERD pare un avantaj important.

Principala reacție adversă a elacestrantului a fost greața, iar celelalte reacții adverse erau similare cu cele observate la terapia endocrină standard.

Alte SERD orale în curs de dezvoltare

Elacestrantul s-a alăturat altor patru SERD orale aflate deja în studii de fază 2 sau 3, ca tratamente de linia a doua – și a treia – pentru cancerul mamar metastatic;

1. Giredestrant (GDC-9545): Studiul de fază 2 aceIERA (identificator ClinicalTrials.gov NCT04576455)
2. Amcenestrant (SAR439859): Studiul de fază 2 AMEERA-3 (NCT04059484)
3. Camizestrant (AZD9833): Studiul de fază 2 SERENA-2 (NCT04214288)
4. Imlunestrant (LY3484356): Studiul de fază 2/3 EMBER-3 (NCT04975308)

Într-un comunicat de presă din martie 2022, sponsorul amecenestrantului a anunțat că studiul AMEERA-3 nu a atins obiectivul secundar și că rezultatele complete vor fi prezentate la următoarea reuniune științifică. Rezultatele celorlalte studii clinice sunt așteptate cu nerăbdare.

Un candidat complet diferit pentru terapia hormonală

După SERD, agenți endocrini și mai noi, antagoniștii covalenți selectivi ai receptorului de estrogen, vizează cistina de tip sălbatic (C530) și alți receptori de estrogen mutanți.

Unul dintre aceștia, cu numele de cod H3B-6545, este primul antagonist covalent selectiv al receptorului de estrogen din clasa sa; se leagă ireversibil de receptorul de estrogen alfa și impune o nouă conformație antagonistă, fără a degrada receptorul de estrogen alfa.

Rațiunea acestei clase este că, spre deosebire de alți receptori hormonali nucleari, receptorul de estrogen are un reziduu unic de cistină. Medicamentul se leagă de el și modifică receptorul de estrogen, blocându-i astfel funcția. De fapt, nu degradează receptorul de estrogen, ci îl blochează.

Alte clase noi, precum himerele care țintesc proteoliza, se leagă de receptorul de estrogen și apoi îl țintesc pentru degradare. La Simpozionul de Cancer Mamar San Antonio din 2021, studiile de fază timpurie au raportat eficacitate demonstrată pentru ambele tipuri de agenți experimentali în cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv tratat anterior.

Pentru a selecta pacientele potrivite pentru aceste tratamente noi și a stabili dependența sau independența față de calea receptorului de estrogen, avem nevoie de biomarkeri. Mutația ESR1 este un început – ESR1 oferă unele semnale de dependență față de receptorul de estrogen. Sunt necesari biomarkeri suplimentari care să ajute la optimizarea strategiei corecte de terapie endocrină pentru pacientele cu cancer mamar metastatic cu receptor de estrogen pozitiv.