Hormon pozitiv döş xərçəngi üçün yeni müalicə seçimləri

Döş xərçəngi üçün yeni hormonal müalicə seçimləri, hormon pozitiv döş xərçəngli xəstələrə mühüm töhfələr vəd edir. İnkişaf etdirilən bu müalicələr 2022 Miami Döş Xərçəngi Konfransında təsvir edilib.

Hazırda klinik inkişaf mərhələsində olan çoxsaylı sinif və dərmanlar arasında selektiv estrogen reseptoru deqradasiyaedici vasitələr (SERD-lər) onkoloqlara ən yaxşı tanış olanlardır. Fulvestrant, FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) tərəfindən təsdiqlənmiş yeganə SERD olaraq qalsa da, 3-cü faza EMERALD tədqiqatının nəticələri oral SERD olan elacestrant üçün yaxın vaxtda bildirilib. Klinikadan əvvəlki modellərdə elacestrantın şişə qarşı fəallığı fulvestrantdan yüksək görünür və I/II faza tədqiqatlarında elacestrant əvvəllər fulvestrant almış xəstələrdə də effektiv görünür.

Fərqli təsir mexanizmi

Döş xərçəngində hormonal müalicələr 3 sinifdə araşdırılır:

• Aromataza inhibitorları, estrogen reseptoruna təsir etmədən aromataza fermentini bloklayaraq estrogenin qanda səviyyəsini azaldır.
• Tamoksifen kimi selektiv estrogen reseptoru tənzimləyiciləri, estrogen reseptorunun rəqabətli inhibitorlarıdır; reseptora bağlanaraq estrogenin reseptora bağlanmasının qarşısını alır.
• Digər tərəfdən SERD-lər yalnız estrogen reseptoruna bağlanmır, həm də onu parçalayır; mahiyyətcə hədəfi yox edirlər.

Müalicəyə müqavimət baxımından estrogen reseptorunda ESR1 mutasiyasının yaranması onkoloqlara yaxşı məlumdur. Estrogen müalicəsində xəstəliyi irəliləyən xəstələrdə ESR1 mutasiya statusu müalicə seçiminə yön verə bildiyi üçün vacibdir. ESR1 mutasiyası şişin estrogendən asılı olmasa da, ehtimalən hələ estrogen reseptoru yolundan asılı olduğunu göstərir. Bu xəstələrdə birbaşa estrogen reseptoruna bağlanan dərmanlar – yəni SERD-lər – böyük ehtimalla effektivdir, lakin estrogen səviyyəsini azaldanlar effektiv görünmür.

Müalicəyə müqavimət həm estrogendən, həm də estrogen reseptorundan asılı olmama səbəbindən yarandıqda tək vasitəli endokrin (hormonal) müalicənin effektiv olması az ehtimallıdır və kombinə müalicə lazım gələcək. Tədqiqatlar SERD-lərin siklindən asılı kinaza 4/6, PI3K (alpelisib kimi) və AKT inhibitorlarını da əhatə edən hədəfli müalicələrlə kombinasiyalarını qiymətləndirir.

Elacestrant məlumatları

2021 San Antonio Döş Xərçəngi Simpoziumunda təqdim edildiyi kimi elacestrant EMERALD tədqiqatının əsas hədəfinə çatıb və həyat itkisi göstəricisini xəstəliyi irəliləyənlər arasında 30%-a qədər, ESR1 mutasiyalı xəstələr arasında isə 43%-ə qədər azaldıb. Tədqiqatda əvvəl müalicə almış estrogen reseptoru pozitiv HER2 neqativ metastatik döş xərçəngli menopauzadan sonrakı qadınlarda gündəlik 400 mg elacestrant tədqiqatçıların seçdiyi fulvestrant və ya aromataza inhibitoru ilə müqayisə edilib.

Tədqiqatın sağqalım əyrisinə baxdıqda, ehtimalən geniş endokrin müqavimətə bağlı hər iki qolda başlanğıc enişi görünür (təxminən 2 ay), lakin sonra əyrilər elacestrantın xeyrinə ayrılır. Bu şəraitdə median proqressiyasız sağqalım yanıltıcı ola bilər. Belə əyrilərdə daha yaxşı ölçülər 6 ay və 12 ayda proqressiyasız sağqalım, yaxud bütün tədqiqat qrupunu və izləməni əhatə edən risk nisbətidir.

• 6 aylıq proqressiyasız sağqalım göstəricisi elacestrantla 34,3%, standart endokrin müalicə ilə 20,4% olub.
• 12 aylıq göstərici müvafiq olaraq 22,3% və 9,4% olub.
• Tədqiqat qrupunun təxminən yarısında ESR1 mutasiyası olub. Bu altqrupun göstəriciləri belə idi: 6 ay üçün müvafiq olaraq 40,8% və 19,1%, 12 ay üçün isə 26,8% və 8,2%.

Həmçinin fulvestrant əzələdaxili verildiyinə görə yeni SERD-in ağızdan qəbulu mühüm üstünlük kimi görünür.

Elacestrantın əsas yan təsiri ürəkbulanma olub, başqa yan təsirlər isə standart endokrin müalicədə görülənlərə bənzəyib.

İnkişaf etdirilən başqa oral SERD-lər

Elacestrant metastatik döş xərçənginin ikinci – və üçüncü – xətt müalicələri kimi hazırda 2 və ya 3-cü faza tədqiqatlarında olan başqa dörd oral SERD-ə qoşulub;

1. Giredestrant (GDC-9545): 2-ci faza aceIERA tədqiqatı (ClinicalTrials.gov identifikatoru NCT04576455)
2. Amcenestrant (SAR439859): 2-ci faza AMEERA-3 tədqiqatı (NCT04059484)
3. Camizestrant (AZD9833): 2-ci faza SERENA-2 tədqiqatı (NCT04214288)
4. Imlunestrant (LY3484356): 2/3-cü faza EMBER-3 tədqiqatı (NCT04975308)

2022-ci ilin martında mətbuat açıqlamasında amecenestrantın sponsoru AMEERA-3 tədqiqatının ikincili hədəfə çatmadığını və bütün nəticələrin növbəti elmi toplantıda təqdim ediləcəyini bildirib. Digər klinik tədqiqatların nəticələri səbirsizliklə gözlənir.

Tamamilə fərqli hormonal müalicə namizədi

SERD-lərin ardınca daha yeni endokrin vasitələr olan selektiv estrogen reseptorunun kovalent antaqonistləri, wild-type sistini (C530) və başqa mutant estrogen reseptorlarını hədəfləyir.

Onlardan biri H3B-6545 kod adlı, estrogen reseptoru alfaya geri dönməz bağlanan və estrogen reseptoru alfanı parçalamadan yeni antaqonist konformasiyasını məcbur edən, öz sinfində ilk selektiv estrogen reseptorunun kovalent antaqonistidir.

Bu sinfin məntiqi başqa nüvə hormon reseptorlarından fərqli olaraq estrogen reseptorunun özünəməxsus sistin qalığına sahib olmasıdır. Dərman ona bağlanıb estrogen reseptorunu dəyişir və funksiyasını bloklayır. Əslində estrogen reseptorunu parçalamır, onu bloklayır.

Həmçinin proteolizi hədəfləyən ximera kimi digər yeni siniflər estrogen reseptoruna bağlanır və sonra parçalamaq üçün onu hədəfləyir. 2021 San Antonio Döş Xərçəngi Simpoziumunda erkən faza işləri əvvəl müalicə almış metastatik HER2 pozitiv döş xərçəngində eksperimental vasitələrin hər iki növünün sübut edilmiş təsirini bildirib.

Bu yeni müalicələrə uyğun xəstələri seçmək, estrogen reseptoru yolundan asılılığı və ya asılı olmamağı müəyyən etmək üçün biomarkerlərə ehtiyacımız var. ESR1 mutasiyası başlanğıcdır – ESR1 estrogen reseptorundan asılılığın bəzi siqnallarını verir. Əlavə biomarkerlər estrogen reseptoru pozitiv metastatik döş xərçəngli xəstələr üçün doğru endokrin müalicə strategiyasını optimallaşdırmağa kömək etmək üçün lazımdır.