Meme kanseri için yeni hormonal tedavi seçenekleri, hormon pozitif meme kanseri olan hastalar için anlamlı katkılar vadediyor. 2022 Miami Meme Kanseri Konferansı'nda gelişmekte olan bu tedaviler tanımlandı.

Şu anda klinik gelişme aşamasında olan sayısız sınıf ve ilaç arasında selektif östrojen reseptör indirgeyiciler (SERD’ler), onkologlar tarafından en iyi bilinendir. Fulvestrant, FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) tarafından onaylanan tek SERD olmaya devam etse de Faz 3 EMERALD çalışmasının sonuçları, oral SERD olan elacestrant için yakın zamanda bildirildi. Klinik öncesi modellerde elacestrantın anti-tümör aktivitesinin, fulvestrantınkinden daha yüksek ve faz I/II çalışmalarında da elacestrant daha önce fulvestrant ile tedavi edilmiş hastalarda bile etkili olduğu gözüküyor.

elacestrant yeni nesil hormon pozitif meme kanseri tedavisi icin oral bir secici ostrojen reseptor

Farklı Etki Mekanizması

Meme kanserinde hormonal tedaviler 3 sınıfta incelenir:

  • Aromataz inhibitörleri, östrojen reseptörünü etkilemeden aromataz enzimini bloke ederek östrojenin dolaşım seviyesini düşürür.
  • Tamoksifen gibi selektif östrojen reseptör düzenleyicileri, östrojen reseptörünün rekabetçi inhibitörleridir; reseptöre bağlanarak östrojenin, reseptöre bağlanmasını engeller.
  • Öte yandan SERD’ler, sadece östrojen reseptörüne bağlanmaz aynı zamanda onu indirgerler; temelde hedefi yok ederler.

Tedaviye direnç açısından östrojen reseptöründe ESR1 mutasyonunun gelişmesi onkoloji doktorları tarafından iyi bilinir. Östrojen tedavisinde ilerleyici bir hastalığı olan hastalarda ESR1 mutasyon durumu, tedavi seçimine yön verebileceği için önemlidir. ESR1 mutasyonunun olması, tümörün östrojenden bağımsız olmasına rağmen muhtemelen hala östrojen reseptör yolağına bağımlı olduğunu gösterir. Bu hastalar için direkt olarak östrojen reseptörüne bağlanan ilaçların – yani SERD’ler – büyük olasılıkla etkili iken, ancak östrojen seviyesini düşürenler ise etkili gözükmüyor.

Tedaviye direncin hem östrojen hem de östrojen reseptöründen bağımsız olması nedeniyle oluştuğunda tek ajanlı endokrin (hormonal) tedavinin etkili olması pek mümkün değildir ve bu durumda kombinasyon tedaviye ihtiyaç duyulacaktır. Çalışmalar, SERD’lerin sikline bağımlı kinaz 4/6, PI3K (alpelisib gibi) ve AKT inhibitörlerini de içeren hedefe yönelik tedavilerle kombinasyonlarını değerlendirmektedir.

Elacestrant Verileri

2021 San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu'nda sunulduğu üzere elacestrant, EMERALD çalışmasının ilk hedefine ulaştı ve yaşam kaybı oranını, ilerleyici hastalık sergileyenler arasında %30’a kadar azaltırken ESR1 mutasyonu olan hastalar arasında %43’e kadar azalttı. Çalışmada daha önce tedavi edilmiş östrojen reseptörü pozitif HER2 negatif metastatik meme kanseri olan menopoz sonrası kadınlarda günlük 400 mg verilen elacestrant ile araştırmacıların seçmiş olduğu fulvestrant veya bir aromataz inhibitörü kıyaslandı.

Bu çalışmanın Hayatta kalma eğrisine bakarsak, muhtemelen yaygın endokrin direncine bağlı olarak her iki kolda da başlangıç düşüşü görülüyor (yaklaşık olarak 2 ay), ama sonra eğriler elacestrant lehine eğrilerin ayrıldığını görebilirsiniz. Bu ortamda ortanca progresyonsuz sağkalım, yanıltıcı olabilir. Daha iyi ölçümler, buna benzer eğriler gördüğünüzde, 6 ay ve 12 aydaki progresyonsuz sağkalımdır veya tüm çalışma grubunu ve takibini kapsayan tehlike oranıdır.

  • 6 aylık progresyonsuz sağkalım oranı, elacestrant ile %34,3 iken standart endokrin tedavi ile %20,4’tü.
  • 12 aylık oran ise sırasıyla %22,3 ve %9,4’tü.
  • Yaklaşık olarak çalışma grubunun yarısı ESR1 mutasyonu barındırıyordu. Bu alt gruptaki oranlar ise şöyleydi: 6 aylık için sırasıyla %40,8 ve % 19,1 iken 12 aylık için sırasıyla %26,8 ve %8,2.

Ayrıca, fulvestrantın kas içi yapılması sebebi ile bu yeni SERD'in oral alınması önemli bir avantaj olarak gözükmektedir.

Elacestrantın en temel yan etkisi mide bulantısı idi ve diğer yan etkilerin de standart endokrin tedavisinde görülenler ile benzerdi.

Geliştirilmekte Olan Diğer Oral SERD’ler

Elacestrant, metastatik meme kanserinin ikinci – ve üçüncü – basamak tedavileri olarak faz 2 veya 3 çalışmalarında halihazırda var olan diğer dört oral SERD’lerin arasına katılmıştır;

  1. Giredestrant (GDC-9545): Faz 2 aceIERA çalışması (ClinicalTrials.gov için kimlik NCT04576455)
  2. Amcenestrant (SAR439859): Faz 2 AMEERA-3 çalışması (NCT04059484)
  3. Camizestrant (AZD9833): Faz 2 SERENA-2 çalışması (NCT04214288)
  4. Imlunestrant (LY3484356): Faz 2/3 EMBER-3 çalışması (NCT04975308)

2022 Mart’ta yapılan bir basın açıklamasında amecenestrantın sponsoru, AMEERA-3 çalışmasının ikincil hedefe ulaşmadığını ve tüm sonuçların sonraki bilimsel toplantıda sunulacağını duyurdu. Diğer klinik çalışmaların sonuçları sabırsızlıkla beklenmektedir.

Tamamen Farklı Bir Hormonal Tedavi Adayı

SERD’lerin hemen ardından daha da yeni olan endokrin ajanlar selektif östrojen reseptörü kovalent antagonistleri, wild-type sistin (C530) ve diğer mutant östrojen reseptörlerini hedefler.

Bunlardan biri, kod adı H3B-6545 olan, geri dönüşümsüz olarak östrojen reseptörü alfaya bağlanan ve östrojen reseptör alfayı indirgenmeksizin yeni bir antagonist konformasyonunu zorlayan sınıfının ilk selektif östrojen reseptörü kovalent antagonistidir.

Bu sınıfın mantığı, diğer nükleer hormon reseptörlerinin aksine östrojen reseptörünün benzersiz bir sistin kalıntısına sahip olmasıdır. İlaç ona bağlanır ve östrojen reseptörünü değiştirir, böylelikle fonksiyonu bloke edilmiş olur. Aslında östrojen reseptörünü indirgemez ancak onu bloke eder.

Yine de proteolizi-hedefleyen kimera gibi bir diğer yeni sınıflar, östrojen reseptörüne bağlanır ve sonra indirmek için onu hedeflerler. 2021 San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu'nda erken faz çalışmaları, daha önce tedavi edilmiş metastatik HER2 pozitif meme kanserinde deneysel ajanların her iki türünün de kanıtlanmış etkisini bildirdi.

Bu yeni tedavilere uygun hastaları seçmek adına östrojen reseptör yolağından bağımlı veya bağımsız olduğunu tanımlamak için biyobelirteçlere ihtiyacımız var. ESR1 mutasyonu bir başlangıçtır – ESR1, östrojen reseptörüne bağımlı olduğunun bazı sinyallerini sağlar. Ek biyobelirteçler, östrojen reseptörü pozitif olan metastatik meme kanseri hastalar için doğru endokrin tedavi stratejisini optimize etmeye yardımcı olması gereklidir.