Neue Behandlungsmöglichkeiten bei hormonpositivem Brustkrebs

Bei Brustkrebs versprechen neue hormonelle Behandlungsmöglichkeiten einen bedeutenden Nutzen für Patienten mit hormonpositivem Brustkrebs. Auf der Miami Breast Cancer Conference 2022 wurden diese in Entwicklung befindlichen Therapien vorgestellt.

Unter den zahlreichen derzeit in der klinischen Entwicklung befindlichen Wirkstoffklassen und Medikamenten sind selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERDs) den Onkologen am besten bekannt. Fulvestrant ist weiterhin der einzige von der FDA (US-Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde) zugelassene SERD. Kürzlich wurden jedoch die Ergebnisse der Phase-3-Studie EMERALD zum oralen SERD Elacestrant berichtet. In präklinischen Modellen scheint die Antitumoraktivität von Elacestrant höher als die von Fulvestrant zu sein. In Phase-I/II-Studien scheint Elacestrant selbst bei zuvor mit Fulvestrant behandelten Patienten wirksam zu sein.

Ein anderer Wirkmechanismus

Hormonelle Behandlungen bei Brustkrebs werden in 3 Klassen eingeteilt:

• Aromatasehemmer senken den zirkulierenden Östrogenspiegel durch Blockade des Aromataseenzyms, ohne den Östrogenrezeptor zu beeinflussen.
• Wie Tamoxifen sind selektive Östrogenrezeptormodulatoren kompetitive Hemmstoffe des Östrogenrezeptors. Sie binden an den Rezeptor und verhindern so die Bindung von Östrogen.
• Dagegen binden SERDs nicht nur an den Östrogenrezeptor, sondern bauen ihn auch ab; im Wesentlichen beseitigen sie das Ziel.

Hinsichtlich der Therapieresistenz am Östrogenrezeptor ist die Entstehung einer ESR1-Mutation Onkologen gut bekannt. Bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung unter Östrogentherapie ist der ESR1-Mutationsstatus wichtig, weil er die Therapiewahl leiten kann. Eine ESR1-Mutation deutet darauf hin, dass der Tumor zwar östrogenunabhängig ist, wahrscheinlich aber weiterhin vom Östrogenrezeptor-Signalweg abhängt. Bei diesen Patienten dürften direkt an den Östrogenrezeptor bindende Medikamente – also SERDs – wirksam sein, während ausschließlich den Östrogenspiegel senkende Medikamente nicht wirksam erscheinen.

Wenn die Therapieresistenz darauf beruht, dass die Erkrankung sowohl von Östrogen als auch vom Östrogenrezeptor unabhängig ist, dürfte eine endokrine Einzelwirkstofftherapie kaum wirksam sein. Dann ist eine Kombinationstherapie erforderlich. Studien untersuchen Kombinationen von SERDs mit zielgerichteten Therapien, darunter Hemmstoffen der zyklinabhängigen Kinasen 4/6, PI3K (wie Alpelisib) und AKT-Inhibitoren.

Elacestrant-Daten

Wie auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 vorgestellt, erreichte Elacestrant das primäre Ziel der EMERALD-Studie. Die Sterberate wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung um bis zu 30% und bei Patienten mit ESR1-Mutation um bis zu 43% verringert. Die Studie verglich täglich 400 mg Elacestrant mit vom Prüfarzt gewähltem Fulvestrant oder einem Aromatasehemmer bei vorbehandelten postmenopausalen Frauen mit östrogenrezeptorpositivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs.

Betrachtet man die Überlebenskurve dieser Studie, zeigt sich in beiden Armen zunächst ein Abfall (ungefähr 2 Monate), wahrscheinlich aufgrund verbreiteter endokriner Resistenz. Anschließend trennen sich die Kurven zugunsten von Elacestrant. In dieser Situation kann das mediane progressionsfreie Überleben irreführend sein. Bei solchen Kurven sind das progressionsfreie Überleben nach 6 und 12 Monaten oder die Hazard Ratio für die gesamte Studiengruppe und Nachbeobachtung aussagekräftigere Maße.

• Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten betrug unter Elacestrant 34,3% und unter der endokrinen Standardtherapie 20,4%.
• Nach 12 Monaten lagen die Raten entsprechend bei 22,3% und 9,4%.
• Ungefähr die Hälfte der Studiengruppe trug eine ESR1-Mutation. In dieser Untergruppe lagen die Raten nach 6 Monaten entsprechend bei 40,8% und 19,1% und nach 12 Monaten bei 26,8% und 8,2%.

Da Fulvestrant intramuskulär verabreicht wird, erscheint die orale Einnahme dieses neuen SERD außerdem als wichtiger Vorteil.

Die wichtigste Nebenwirkung von Elacestrant war Übelkeit. Die übrigen Nebenwirkungen ähnelten denen der endokrinen Standardtherapie.

Weitere orale SERDs in Entwicklung

Elacestrant hat sich zu vier weiteren oralen SERDs gesellt, die bereits in Phase-2- oder Phase-3-Studien als Zweit- und Drittlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs untersucht werden:

1. Giredestrant (GDC-9545): Phase-2-Studie aceIERA (Kennung auf ClinicalTrials.gov: NCT04576455)
2. Amcenestrant (SAR439859): Phase-2-Studie AMEERA-3 (NCT04059484)
3. Camizestrant (AZD9833): Phase-2-Studie SERENA-2 (NCT04214288)
4. Imlunestrant (LY3484356): Phase-2/3-Studie EMBER-3 (NCT04975308)

In einer Pressemitteilung vom März 2022 gab der Sponsor von Amecenestrant bekannt, dass die AMEERA-3-Studie das sekundäre Ziel nicht erreicht habe und die vollständigen Ergebnisse auf der nächsten wissenschaftlichen Tagung vorgestellt würden. Die Ergebnisse der anderen klinischen Studien werden mit Spannung erwartet.

Ein völlig anderer Kandidat für die Hormontherapie

Noch neuere endokrine Wirkstoffe, die unmittelbar auf SERDs folgen, sind selektive kovalente Östrogenrezeptor-Antagonisten, die Wildtyp-Cystin (C530) und weitere mutierte Östrogenrezeptoren angreifen.

Einer davon trägt die Codenummer H3B-6545. Es ist der erste selektive kovalente Östrogenrezeptor-Antagonist seiner Klasse. Er bindet irreversibel an Östrogenrezeptor alpha und erzwingt eine neue antagonistische Konformation, ohne Östrogenrezeptor alpha abzubauen.

Die Grundlage dieser Klasse ist, dass der Östrogenrezeptor im Gegensatz zu anderen nukleären Hormonrezeptoren einen einzigartigen Cystinrest besitzt. Das Medikament bindet daran und verändert den Östrogenrezeptor, wodurch seine Funktion blockiert wird. Es baut den Östrogenrezeptor also nicht ab, sondern blockiert ihn.

Weitere neue Klassen wie Proteolyse-gerichtete Chimären binden dagegen an den Östrogenrezeptor und markieren ihn anschließend für den Abbau. Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 berichteten frühe Studien nachgewiesene Wirkungen beider Arten experimenteller Wirkstoffe bei vorbehandeltem metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs.

Um geeignete Patienten für diese neuen Behandlungen auszuwählen und die Abhängigkeit oder Unabhängigkeit vom Östrogenrezeptor-Signalweg festzustellen, benötigen wir Biomarker. Die ESR1-Mutation ist ein Anfang – ESR1 liefert einige Hinweise auf die Abhängigkeit vom Östrogenrezeptor. Zusätzliche Biomarker sind erforderlich, um die richtige endokrine Behandlungsstrategie für Patienten mit östrogenrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs zu optimieren.