Новые варианты лечения гормон-положительного рака молочной железы

При раке молочной железы новые варианты гормональной терапии обещают значимую пользу для пациентов с гормон-положительными опухолями. Эти разрабатываемые методы лечения были представлены на Конференции по раку молочной железы в Майами в 2022 году.

Среди многочисленных классов и препаратов, которые сейчас находятся на стадии клинической разработки, селективные деградеры эстрогеновых рецепторов (SERD) лучше всего известны онкологам. Фулвестрант по-прежнему остается единственным SERD, одобренным FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), однако недавно были представлены результаты исследования фазы 3 EMERALD для перорального SERD — элацестранта. В доклинических моделях противоопухолевая активность элацестранта оказалась выше, чем у фулвестранта; в исследованиях фаз I/II элацестрант также выглядел эффективным даже у пациентов, ранее получавших фулвестрант.

Иной механизм действия

Гормональную терапию рака молочной железы подразделяют на 3 класса:

• Ингибиторы ароматазы снижают уровень циркулирующего эстрогена, блокируя фермент ароматазу, без воздействия на эстрогеновый рецептор.
• Такие препараты, как тамоксифен, — селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — являются конкурентными ингибиторами эстрогенового рецептора: связываясь с ним, они препятствуют связыванию эстрогена с рецептором.
• В свою очередь, SERD не только связываются с эстрогеновым рецептором, но и вызывают его деградацию — по сути, уничтожают мишень.

В отношении устойчивости к лечению развитие в эстрогеновом рецепторе мутации ESR1 хорошо известно врачам-онкологам. У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне эстрогеновой терапии статус мутации ESR1 важен, поскольку может определять выбор лечения. Наличие мутации ESR1 указывает, что, хотя опухоль больше не зависит от эстрогена, она, вероятно, по-прежнему зависит от сигнального пути эстрогенового рецептора. У таких пациентов препараты, непосредственно связывающиеся с эстрогеновым рецептором, то есть SERD, скорее всего, будут эффективны, тогда как средства, снижающие уровень эстрогена, не выглядят эффективными.

Если устойчивость к лечению обусловлена независимостью и от эстрогена, и от эстрогенового рецептора, монотерапия эндокринными, то есть гормональными, средствами вряд ли будет эффективной, и потребуется комбинированное лечение. В исследованиях оценивают комбинации SERD с таргетными препаратами — ингибиторами циклинзависимых киназ 4/6, PI3K (например, алпелисиб) и AKT — в составе таких схем таргетной терапии.

Данные об элацестранте

Как было представлено на Симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2021 году, элацестрант достиг первичной цели исследования EMERALD и снизил показатель смертности до 30% среди пациентов с прогрессированием заболевания и до 43% среди пациентов с мутацией ESR1. В исследовании у ранее получавших лечение женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор-положительным HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы сравнивали элацестрант в дозе 400 mg в сутки с выбранным исследователями фулвестрантом или ингибитором ароматазы.

Если посмотреть на кривую выживаемости в этом исследовании, в обеих группах видно начальное снижение, примерно на 2-м месяце, вероятно, связанное с распространенной эндокринной резистентностью, после чего кривые расходятся в пользу элацестранта. В такой ситуации медиана выживаемости без прогрессирования может вводить в заблуждение. Когда наблюдаются подобные кривые, более подходящими показателями являются выживаемость без прогрессирования через 6 и 12 месяцев либо отношение рисков, охватывающее всю исследуемую группу и весь период наблюдения.

• Показатель выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев составил 34,3% при элацестранте и 20,4% при стандартной эндокринной терапии.
• Через 12 месяцев соответствующие показатели составили 22,3% и 9,4%.
• Примерно у половины участников исследования имелась мутация ESR1. В этой подгруппе показатели через 6 месяцев составляли соответственно 40,8% и 19,1%, а через 12 месяцев — 26,8% и 8,2%.

Кроме того, пероральный прием нового SERD выглядит важным преимуществом, поскольку фулвестрант вводят внутримышечно.

Основным побочным эффектом элацестранта была тошнота, а остальные побочные эффекты были сходны с наблюдаемыми при стандартной эндокринной терапии.

Другие разрабатываемые пероральные SERD

Элацестрант присоединился к четырем другим пероральным SERD, которые уже изучаются в исследованиях фаз 2 или 3 в качестве второй и третьей линий лечения метастатического рака молочной железы;

1. Гиредестрант (GDC-9545): исследование фазы 2 aceIERA (идентификатор на ClinicalTrials.gov — NCT04576455)
2. Амценестрант (SAR439859): исследование фазы 2 AMEERA-3 (NCT04059484)
3. Камизестрант (AZD9833): исследование фазы 2 SERENA-2 (NCT04214288)
4. Имлунестрант (LY3484356): исследование фаз 2/3 EMBER-3 (NCT04975308)

В пресс-релизе в марте 2022 года спонсор амеценестранта сообщил, что исследование AMEERA-3 не достигло вторичной цели, а полные результаты будут представлены на следующем научном конгрессе. Результатов остальных клинических исследований с нетерпением ожидают.

Совершенно иной кандидат для гормональной терапии

Вслед за SERD еще более новые эндокринные препараты — селективные ковалентные антагонисты эстрогеновых рецепторов — нацелены на цистин дикого типа (C530) и другие мутантные эстрогеновые рецепторы.

Один из них, под кодовым названием H3B-6545, является первым в своем классе селективным ковалентным антагонистом эстрогенового рецептора. Он необратимо связывается с эстрогеновым рецептором альфа и вынуждает его принять новую антагонистическую конформацию, не вызывая деградации рецептора.

Основание для разработки этого класса состоит в том, что, в отличие от других ядерных гормональных рецепторов, эстрогеновый рецептор имеет уникальный остаток цистина. Препарат связывается с ним и изменяет эстрогеновый рецептор, блокируя его функцию. По сути, он не вызывает деградации эстрогенового рецептора, а блокирует его.

При этом химеры, нацеленные на протеолиз, относятся к другим новым классам: они связываются с эстрогеновым рецептором и затем направляют его на деградацию. На Симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2021 году исследования ранних фаз сообщили о доказанной эффективности обоих типов экспериментальных препаратов при ранее леченном метастатическом HER2-положительном раке молочной железы.

Чтобы отбирать пациентов для этих новых методов лечения и определять, зависит ли опухоль от сигнального пути эстрогенового рецептора или не зависит от него, нам нужны биомаркеры. Мутация ESR1 — это начало: ESR1 дает определенные сигналы о зависимости от эстрогенового рецептора. Необходимы дополнительные биомаркеры, которые помогут оптимизировать выбор правильной стратегии эндокринной терапии для пациентов с эстроген-рецептор-положительным метастатическим раком молочной железы.