آلپلیسیب، داروی جدید هدف‌گیرنده جهش ژنومی، برای سرطان پستان مقاوم تأیید FDA گرفت

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA), در 24 مه 2019، برای بیماران یائسه با گیرنده هورمونی مثبت, HER2 منفی، پیشرفته یا متاستاتیک و سرطان پستان دارای جهش PIK3CA، همراه با داروی هورمون‌درمانی فولوسترانت در ترکیب با آلپلیسیب (قرص Piqray)، مصرف این دارو را تأیید کرد. در این گروه برای آلپلیسیب همراه فولوسترانت ، باید هنگام هورمون‌درمانی یا پس از آن، پیشرفت سرطان رخ داده باشد.

در سرطان پستان پیشرفته گیرنده هورمونی مثبت (HR +) و HER2 منفی (HER2-)، هدف ژنتیکی تازه‌ای شناسایی شد: فسفاتیدیل‌اینوزیتول-3-کیناز اختصاصی آلفا (PI3K) جهش آن را مهار می‌کند؛ آلپلیسیب دارویی است که در سرطان پستان هورمون‌مثبت HER2 منفی، رشد تومور را به‌وضوح کاهش می‌دهد (بقای بدون پیشرفت را افزایش می‌دهد)؛ این موضوع در ESMO 2018در کارآزمایی فاز-3 موسوم به SOLAR-1 نشان داده شده بود.

نخستین داروی مؤثر برای یک «زیرگروه ژنتیکی» سرطان پستان

به گفته نویسنده اصلی پژوهش، پروفسور انکولوژی پزشکی فابریس آندره، «آلپلیسیب نخستین دارویی است که برای زیرگروه ژنومی ویژه بیماران سرطان پستان فایده نشان می‌دهد.»

پیش‌تر هدف‌گیرنده پروتئین HER2، داروهای هدفمند HER2 وجود داشتند — اما تاکنون مانند سرطان پوست، ملانوم بدخیم یا سرطان ریه ، دارویی برای ویژگی ژنتیکی تومور در سرطان پستان وجود نداشت.

حدود % 40 بیماران سرطان پستان هورمون‌مثبت، در PIK3CA جهش‌هادارند، و این‌ها یکی از سازوکارهای پیشرفت سرطان و مقاومت به مهار هورمونی، یعنی مسیر PI3 کینازرا فعال می‌کنند.

- موضوع مرتبط: علت‌های ایجاد مقاومت به درمان در سرطان پستان (تفصیلی)

آلپلیسیبمهارکننده خوراکی (قرصی) اختصاصی آلفای PI3K است. ایزوفرم آلفای PI3-کیناز، شکل جهش‌یافته در سرطان پستان است.

جزئیات مطالعه

SOLAR-1 نام کارآزمایی بالینیاست با سرطان پستان هورمون‌مثبت HER2 منفی، مرحله 4. که 572 بیمار زن یائسه و مرد را وارد کرد.

آزمایش بافت تومور در 341 بیمار جهش PIK3CA یافت. بیماران قبلاً یک یا چند خط درمان هورمونی گرفته بودند، اما شیمی‌درمانی سرطان پستان پیشرفته نه. همچنین پیش‌تر فولوسترانت (Faslodex) یا هیچ مهارکننده PI3K، Akt یا mTOR نگرفته بودند.

بیماران تصادفی دو بازو شدند؛ یک بازو آلپلیسیب خوراکی (300 mg / روز) + فولوسترانت گرفت و بازوی کنترل، دارونما + فولوسترانت. پیامد اصلی مورد سنجش، در بیماران دارای بافت تومور جهش PIK3CA مثبت، مدت کنترل بیماری با درمان (بقای بدون پیشرفت) بود.

نتایج مطالعه

• میانه پیگیری بیماران 20 ماه بود. 
• در مقایسه با فولوسترانت + دارونما، فولوسترانت + آلپلیسیب در بیماران سرطان پستان دارای جهش PIK3CA مثبت، میانه بقای بدون پیشرفت را دو برابر طولانی‌تر کرد (11 ماه در برابر 5.7 ماه).
• در سرطان پستان پیشرفته با PI3KCA مثبت، از 262 بیمار بیش از یک‌سوم (% 36) به آلپلیسیب و فولوسترانت پاسخ دادند، درحالی‌که پاسخ کلی دارونما + فولوسترانت % 16 بود. 
• در افراد بدون جهش PI3KCA، تفاوت پاسخ معنادار نبود (میانه 7.4 ماه در برابر 5.6 ماه).
• شایع‌ترین موارد با آلپلیسیب، عوارض جانبی, متفورمین قابل کنترل به نظر می‌رسید؛ افزایش قند خون، تهوع، کم‌اشتهایی و بثورات بودند. افزایش قند در %64 آلپلیسیب و %10 دارونما دیده شد. اما عوارض شدیدِ مورد انتظار برای آسیب کیفیت زندگی یا تهدید حیات گزارش نشد. شدید نبودن عوارض مطرح می‌کند آلپلیسیب شاید پیش از شیمی‌درمانی تجویز شود.

در نتیجه، آلپلیسیب در سرطان پستان هورمون‌مثبت HER2 منفی پیشرفته دارای جهش PI3KCA، توان افزایش امید به زندگی را دارد، اما فعلاً پیگیری کوتاه است و بقای کلی به دست نیامده. بنابراین برای تأیید مصرف این داروی هدفمند ژنتیکی، نتایج بلندمدت انتظار خواهد رفت.

مطالعه SOLAR-1، نخستین کارآزمایی با فایده بالینی معنادار مهارکننده PI3K همراه هورمون‌درمانی است و درِ آزمایش ژنومی سرطان پستان را باز می‌کند. پژوهش شناسایی جهش PI3KCA با نمونه‌برداری مایع (از خون) از پیش آغاز شده است.

در سال‌های اخیر، همان‌گونه که ایمنی‌درمانی‌ها به‌ویژه در ملانوم، ریه و مثانه روند درمان را تغییر و سود بزرگی به بیماران دادند، در سرطان پستان نیز پیشرفت‌های چشمگیر با اثر بر چرخه تقسیم سلول، مهارکننده CDK4 / 6 (پالبوسیکلیب، ریبوسیکلیب و آبماسیکلیب) آغاز شد و ظاهراً با مهارکننده PI3K ادامه می‌یابد. همه این‌ها گام‌های بزرگ انکولوژی و امیدبخش برای بیماران‌اند. گام مهم بعدی، تعیین ترتیب و ترکیب داروهای هورمونی، مهارکننده‌های CDK4/6 و PI3K در سرطان پستان هورمون‌مثبت پیشرفته خواهد بود.