Müalicəyə davamlı süd vəzi xərçəngi üçün yeni genomik mutasiyanı hədəfləyən Alpelisib dərmanı FDA təsdiqi aldı

ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA), 24 May 2019-da menopauzaya girmiş və hormon reseptoru pozitiv, HER2 neqativ irəli mərhələ və ya metastatik və PIK3CA mutasiyalı süd vəzi xərçəngli xəstələr üçün hormonal müalicə dərmanı fulvestrant ilə birlikdə alpelisib (Piqray tablet) adlı dərmanın istifadəsini təsdiqlədi. Bu xəstə qrupunda fulvestrant ilə birlikdə alpelisib istifadəsi üçün xəstənin hormonal müalicə alarkən və ya sonrasında xərçəngində proqressiya (irəliləmə) yaranmış olmalıdır.

Hormon reseptoru pozitiv (HR +) və HER2 neqativ (HER2-) irəli mərhələ süd vəzi xərçəngli xəstələrdə yeni genetik hədəf müəyyənləşdirildi: alfa-spesifik fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K) mutasiyasını basqılayan alpelisib adlı dərmanın hormon pozitiv, HER2 neqativ süd vəzi xərçəngli xəstələrdə şişin böyüməsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığı (proqressiyasız sağqalımı artırdığı) ESMO 2018-də bildirilən faza-3 SOLAR-1 adlı klinik tədqiqatla göstərilmişdi.

Süd vəzi xərçəngində «genetik alt qrupa» yönəlmiş ilk təsirli dərman

Araşdırmanın baş müəllifi Tibbi Onkologiya Professoru Fabrice André-yə görə, «Alpelisib süd vəzi xərçəngi xəstələrinin xüsusi genomik alt qrupuna fayda göstərən ilk dərmandır.»

Daha əvvəl HER2 zülalını hədəfləyən HER2 hədəfli dərmanlar var idi - lakin indiyədək dəri xərçəngi bədxassəli melanoma və ya ağciyər xərçəngində olduğu kimi şişin genetik xüsusiyyətlərinə yönəlmiş dərman süd vəzi xərçənginə aid deyildi.

Hormon pozitiv süd vəzi xərçəngi olan xəstələrin təxminən % 40-ında PIK3CA mutasiyalar-ı var, bunlar xərçəngin irəliləməsinə və hormon basqılama müalicəsinə davamlılığa cavabdeh mexanizmlərdən biri olan PI3 kinaza yolu-nu aktivləşdirir.

- Əlaqəli mövzu: Süd vəzi xərçəngində müalicəyə davamlılığın yaranma səbəbləri (ətraflı)

Alpelisib, alfaya spesifik oral (ağızdan həb şəklində qəbul edilən) PI3K inhibitorudur (basqılayıcı). PI3-kinazanın alfa izoforması süd vəzi xərçəngində mutasiyaya uğrayandır.

Tədqiqatın təfərrüatları

SOLAR-1 adlı klinik tədqiqat, hormon pozitiv, HER2 neqativ, 4. mərhələ süd vəzi xərçəngi olan 572 menopauzaya girmiş qadın və kişi xəstəni daxil etdi.

Şiş toxuması yoxlandıqda 341 xəstədə PIK3CA mutasiyalarının olduğu müəyyənləşdirildi. Xəstələr daha əvvəl bir və ya daha çox xətt hormonal müalicə almış, lakin irəli mərhələ süd vəzi xərçəngi üçün kimyaterapiya almamışdı. Həmçinin daha əvvəl fulvestrant (Faslodex) və ya hər hansı PI3K, Akt və ya mTOR inhibitoru almamış xəstələr idi.

Təsadüfi qaydada iki qola ayrılan xəstələrin bir qoluna oral alpelisib (300 mg / gün) + fulvestrant verildiyi halda, nəzarət qoluna plasebo + fulvestrant tətbiq edildi. Tədqiqatın ölçmək istədiyi əsas sonlanma nöqtəsi şiş toxuması PIK3CA mutasiyalarına görə pozitiv xəstələrdə müalicə ilə xəstəliyi nəzarətdə saxlama müddəti (proqressiyasız sağqalım) olaraq müəyyən edildi.

Tədqiqatın nəticələri

• Xəstələr median (ortanca) 20 ay izləndi. 
• Fulvestrant + plasebo qrupu ilə müqayisədə fulvestrant + alpelisib kombinasiyası ilə müalicə edilən PIK3CA mutasiyası pozitiv süd vəzi xərçəngli xəstələrin median proqressiyasız sağqalım müddətinin iki dəfə daha uzun olduğu tapıldı (11 aya qarşı 5.7 ay).
• PI3KCA mutasiyası pozitiv irəli mərhələ süd vəzi xərçəngli 262 xəstənin üçdə birindən çoxu (% 36) alpelisib üstəgəl fulvestranta cavab verdiyi halda, plasebo + fulvestrant qrupunda ümumi cavab nisbəti % 16 idi. 
• PI3KCA mutasiyaları olmayan xəstələrdə isə əhəmiyyətli müalicə cavabı fərqi əldə olunmadı (median 7.4 aya qarşı 5.6 ay).
• Alpelisib ilə ən çox görülən yan təsirlər, metformin ilə nəzarət edilə bilən kimi görünən hiperqlikemiya (qanda şəkərin yüksəkliyi), ürəkbulanma, iştahanın azalması və səpgi idi. Hiperqlikemiya yan təsiri alpelisib alanların %64-ündə, plasebo alanların isə %10-unda görüldü. Bununla belə həyat keyfiyyətinə təsir etməsi gözlənilən və ya həyatı təhdid edən ciddi yan təsirlər bildirilmədi. Yan təsirlərin ciddi olmaması alpelisibin kimyaterapiyadan əvvəl verilməli dərman ola biləcəyini düşündürür.

Nəticə olaraq, alpelisib hormon pozitiv, HER2 neqativ irəli mərhələ süd vəzi xərçəngi və PI3KCA mutasiyaları olan xəstələrdə daha uzun ömür gözləntisi potensialı təklif edir, lakin hələlik izləmə qısadır və ümumi sağqalım müddətlərinə çatılmayıb. Buna görə bu genetik hədəfə yönəlmiş ağıllı dərmanın istifadə təsdiqi alması üçün uzunmüddətli nəticələr gözləniləcək.

SOLAR-1 tədqiqatı, hormon müalicəsi ilə birlikdə PI3K inhibitoru ilə klinik əhəmiyyətli fayda göstərən ilk sınaqdır və süd vəzi xərçəngi üçün genomik testlərin qapısını açır. PI3KCA mutasiyalarının maye (qandan, maye) biopsiyası ilə aşkar edilməsi tədqiqatları artıq başlamışdır.

Son illərdə necə ki immunoterapiyalar başda melanoma, ağciyər xərçəngi və sidik kisəsi xərçəngi olmaqla müalicə axınlarını əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirib xəstələrə böyük fayda veribsə, süd vəzi xərçəngində də hüceyrə bölünmə dövrünə təsirli CDK4 / 6 inhibitoru (palbosiklib, ribosiklib və abemasiklib) ilə başlayan diqqətəlayiq inkişaflar PI3K inhibitorları ilə davam edəcək kimi görünür. Bu inkişafların hamısı onkologiya adına böyük və xəstələrimiz üçün ümidverici addımlardır. Bundan sonrakı vacib addımlardan biri də hormon pozitiv irəli mərhələ süd vəzi xərçəngində hormonal dərmanların, CDK4/6 və PI3K basqılayıcılarının hansı sıra və kombinasiyada istifadə ediləcəyinin müəyyənləşdirilməsi olacaq.