Alpelisib, un nou medicament care țintește o mutație genomică în cancerul mamar rezistent, a primit aprobarea FDA

Administrația Alimentelor și Medicamentelor din SUA (FDA) a aprobat la 24 mai 2019, pentru pacientele la menopauză cu receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ și cancer de sân avansat sau metastatic cu mutație PIK3CA, utilizarea medicamentului fulvestrant împreună cu alpelisib , comprimate Piqray. În acest grup, pentru utilizarea alpelisibului cu fulvestrant este necesară progresia cancerului în timpul sau după tratamentul hormonal.

La pacienții cu cancer mamar avansat, receptori hormonali pozitivi (HR +) și HER2 negativ (HER2-), a fost identificată o nouă țintă genetică: fosfatidilinozitol-3-kinaza alfa-specifică (PI3K) , a cărei mutație este inhibată de alpelisib . Medicamentul a redus semnificativ creșterea tumorii și a prelungit supraviețuirea fără progresie în cancerul mamar hormonopozitiv HER2 negativ, potrivit ESMO 2018, unde s-a prezentat studiul clinic de fază-3 SOLAR-1.

Primul medicament eficient pentru un „subgrup genetic” în cancerul de sân

Potrivit autorului principal, profesorul de oncologie medicală Fabrice André, „Alpelisib este primul medicament care a demonstrat beneficii într-un subgrup genomic specific al pacienților cu cancer de sân.”

Existau deja tratamente care ținteau proteina HER2, medicamente țintite HER2 , însă până acum, spre deosebire de melanomul malign cutanat sau de cancerul pulmonar , nu exista pentru cancerul mamar un medicament îndreptat spre caracteristicile genetice ale tumorii.

Aproximativ % 40 dintre pacienții cu cancer mamar hormonopozitiv au PIK3CA mutațiiîn tumoră, acestea reprezentând unul dintre mecanismele responsabile de progresia cancerului și de rezistența la terapia de suprimare hormonală, prin activarea calea PI3 kinazeiîn acest mecanism.

- Subiect conex: Cauzele apariției rezistenței la tratament în cancerul de sân – detaliat

Alpelisibeste un inhibitor oral PI3K specific pentru alfa. Izoforma alfa a PI3-kinazei este cea mutantă în cancerul mamar.

Detaliile studiului

SOLAR-1 a fost un studiu cliniccu cancer mamar hormonopozitiv, HER2 negativ, în stadiul 4. , care a inclus 572 de pacienți: femei la menopauză și bărbați.

Testarea țesutului tumoral a identificat mutații PIK3CA la 341 de pacienți. Ei primiseră cel puțin o linie hormonală, dar nu chimioterapie pentru boala avansată. Nu primiseră anterior nici fulvestrant (Faslodex) sau vreun inhibitor PI3K, Akt ori mTOR.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu: un grup a primit alpelisib oral, 300 mg / zi, plus fulvestrant, iar controlul placebo plus fulvestrant. Obiectivul principal a fost durata controlului bolii, supraviețuirea fără progresie, la cei cu țesut tumoral pozitiv pentru mutații PIK3CA.

Rezultatele studiului

• Urmărirea mediană a fost de 20 de luni. 
• Față de fulvestrant + placebo, cu fulvestrant + alpelisib la pacienții cu cancer mamar cu mutație PIK3CA, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de două ori mai lungă : 11 luni față de 5.7 luni.
• Dintre 262 de pacienți cu cancer mamar avansat și mutație PI3KCA, peste o treime, % 36, au răspuns la alpelisib plus fulvestrant, față de % 16 răspuns total în grupul placebo + fulvestrant. 
• La cei fără mutații PI3KCA nu s-a obținut o diferență semnificativă de răspuns: mediană de 7.4 față de 5.6 luni.
• Cu alpelisib au apărut frecvent efecte adverse, metforminul fiind aparent util pentru controlul hiperglicemiei. Celelalte manifestări au fost greața, scăderea apetitului și erupția cutanată. Hiperglicemia a apărut la %64 cu alpelisib și %10 cu placebo. Nu au fost raportate efecte grave care să amenințe viața sau să afecteze anticipat calitatea vieții. Lipsa toxicităților grave sugerează că alpelisibul ar putea fi administrat înaintea chimioterapiei.

În concluzie,alpelisibul oferă posibilitatea unei vieți mai lungi în cancerul mamar avansat hormonopozitiv, HER2 negativ și cu mutații PI3KCA, dar urmărirea este încă scurtă, iar supraviețuirea generală nu a fost atinsă. De aceea se vor aștepta rezultatele pe termen lung pentru aprobarea utilizării acestui medicament țintit genetic.

Studiul SOLAR-1 este primul care arată un beneficiu clinic semnificativ al unui inhibitor PI3K cu hormonoterapie și deschide calea testării genomice în cancerul mamar. Cercetările pentru detectarea mutațiilor PI3KCA prin biopsie lichidă, din sânge au început deja.

Așa cum în ultimii ani imunoterapiile au schimbat clar tratamentul, mai ales în melanom, cancer pulmonar și vezical, aducând mari beneficii, și în cancerul mamar progresele remarcabile începute cu inhibitorii CDK4 / 6 (palbociclib, ribociclib și abemaciclib) par să continue cu inhibitorii PI3K. Sunt pași mari pentru oncologie și promițători pentru pacienți. Urmează stabilirea ordinii și combinațiilor medicamentelor hormonale, inhibitorilor CDK4/6 și PI3K în cancerul mamar avansat hormonopozitiv.