Alpelisib erhält FDA-Zulassung: neues Medikament gegen genomische Mutationen bei therapieresistentem Brustkrebs

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) genehmigte am 24. Mai 2019 für Patientinnen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositivem, HER2- negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation die Anwendung des Medikaments Fulvestrant zusammen mit Alpelisib (Piqray-Tablette). Bei dieser Patientengruppe muss für die Anwendung von Alpelisib zusammen mit Fulvestrant während oder nach einer Hormontherapie eine Progression (Fortschreiten) des Krebses aufgetreten sein.

Bei Patienten mit hormonrezeptorpositivem (HR +), HER2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs wurde ein neues genetisches Ziel identifiziert: alpha-spezifische Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Mutationen unterdrückendes Alpelisib verringerte bei hormonpositivem, HER2-negativem Brustkrebs das Tumorwachstum deutlich (verlängerte das progressionsfreie Überleben), wie auf der ESMO 2018mit der klinischen Phase-3-Studie SOLAR-1 gezeigt wurde.

Erstes wirksames Medikament für eine „genetische Untergruppe“ von Brustkrebs

Der Hauptautor der Studie, Professor für medizinische Onkologie Fabrice André, erklärt: „Alpelisib ist das erste Medikament, das bei einer besonderen genomischen Untergruppe von Brustkrebspatienten einen Nutzen zeigt.“

Bisher gab es gegen das HER2-Protein gerichtete HER2-zielgerichtete Medikamente . Doch anders als beim Hautkrebs malignes Melanom oder bei Lungenkrebs gab es bislang bei Brustkrebs kein auf die genetischen Eigenschaften des Tumors gerichtetes Medikament.

Etwa % 40 der Patienten mit hormonpositivem Brustkrebs haben PIK3CA- Mutationenim Tumor, die den für Krebsprogression und Resistenz gegen hormonunterdrückende Behandlung mitverantwortlichen PI3-Kinase-Signalwegaktivieren.

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Alpelisibist ein alpha-spezifischer, oral als Tablette eingenommener PI3K-Inhibitor (Hemmer). Die Alpha-Isoform der PI3-Kinase ist die bei Brustkrebs mutierte Form.

Einzelheiten der Studie

SOLAR-1 war eine klinische Studiemit hormonpositivem, HER2-negativem Brustkrebs im 4. Stadium . Sie schloss 572 Patientinnen nach der Menopause und männliche Patienten ein.

Bei Untersuchung des Tumorgewebes wurden bei 341 Patienten PIK3CA-Mutationen nachgewiesen. Sie hatten bereits eine oder mehrere Hormontherapielinien erhalten, jedoch keine Chemotherapie gegen fortgeschrittenen Brustkrebs. Außerdem hatten sie zuvor weder Fulvestrant (Faslodex) noch einen PI3K-, Akt- oder mTOR-Hemmer erhalten.

Die Patienten wurden zufällig zwei Armen zugeteilt. Einer erhielt orales Alpelisib (300 mg / Tag) + Fulvestrant, der Kontrollarm Placebo + Fulvestrant. Primärer Studienendpunkt war bei Patienten mit PIK3CA-mutationspositivem Tumorgewebe der Zeitraum der Krankheitskontrolle durch die Behandlung (progressionsfreies Überleben).

Ergebnisse der Studie

• Die Patienten wurden median 20 Monate nachbeobachtet. 
• Verglichen mit der Gruppe unter Fulvestrant + Placebo zeigte sich unter Fulvestrant + Alpelisib bei Brustkrebspatienten mit PIK3CA-Mutation ein medianes progressionsfreies Überleben, das doppelt so lang war (11 gegenüber 5.7 Monaten).
• Bei PI3KCA-mutationspositivem fortgeschrittenem Brustkrebs unter 262 Patienten sprach mehr als ein Drittel (% 36) auf Alpelisib plus Fulvestrant an. Unter Placebo + Fulvestrant betrug die Gesamtansprechrate % 16. 
• Bei Patienten ohne PI3KCA-Mutationen zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Therapieansprechen (median 7.4 gegenüber 5.6 Monaten).
• Die häufigsten unter Alpelisib beobachteten Nebenwirkungen, wie eine durch Metformin offenbar kontrollierbare Hyperglykämie (erhöhter Blutzucker), Übelkeit, verminderter Appetit und Hautausschlag, wurden berichtet. Hyperglykämie zeigte sich bei %64 unter Alpelisib und %10 unter Placebo. Schwere, erwartungsgemäß die Lebensqualität beeinträchtigende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen wurden jedoch nicht berichtet. Dass die Nebenwirkungen nicht schwer waren, legt nahe, dass Alpelisib vor Chemotherapie eingesetzt werden könnte.

Zusammenfassendbietet Alpelisib bei hormonpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs mit PI3KCA-Mutationen das Potenzial für eine längere Lebenserwartung. Die Nachbeobachtung ist jedoch noch kurz, und das Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Deshalb werden für die Anwendungszulassung dieses gegen ein genetisches Ziel gerichteten Medikaments langfristige Ergebnisse abgewartet.

Die SOLAR-1-Studie ist die erste Studie, die mit einem PI3K-Hemmer zusammen mit Hormontherapie einen klinisch bedeutsamen Nutzen zeigt, und öffnet die Tür zu genomischen Tests bei Brustkrebs. Studien zum Nachweis von PI3KCA-Mutationen mittels Liquidbiopsie (aus Blut, Flüssigkeit) haben bereits begonnen.

So wie in den letzten Jahren Immuntherapien vor allem bei Melanom, Lungen- und Blasenkrebs Behandlungsabläufe deutlich veränderten und Patienten großen Nutzen brachten, scheinen sich bei Brustkrebs die bemerkenswerten Entwicklungen fortzusetzen, die mit auf den Zellteilungszyklus wirkenden CDK4 / 6-Hemmern (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) begannen und nun mit PI3K-Hemmern weitergehen. All dies sind große Schritte für die Onkologie und hoffnungsvolle Entwicklungen für unsere Patienten. Einer der nächsten wichtigen Schritte wird die Bestimmung der Reihenfolge und Kombination von Hormonmedikamenten, CDK4/6- und PI3K-Hemmern bei hormonpositivem fortgeschrittenem Brustkrebs sein.