Behandlung von hormonpositivem metastatischem Brustkrebs

Wie jedes Organ nicht nur eine Krebsart hat, gibt es auch bei Brustkrebs zahlreiche Untertypen. Der häufigste Untertyp ist die Gruppe mit positivem Hormonrezeptor und negativem HER2 (CerbB2) -Status. Mit Hormon rezeptoren sind Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR) auf der Oberfläche der Tumorzellen gemeint. Bei metastatischem Brustkrebs (4. Stadium) sind %75 der Patienten hormonrezeptorpositiv.

Unten sind Brustkrebsarten nach ihren biologischen Eigenschaften dargestellt:

Bei einem Patienten mit hormonrezeptorpositivem, HER2 -negativem metastatischem Brustkrebs wird zuerst eine endokrine (hormonelle) Behandlung angewendet, wenn keine lebensbedrohlichen Metastasen vorliegen.

Die in der endokrinen (hormonellen) Therapie eingesetzten Medikamente lassen sich in folgende 4 Gruppen einteilen:

• Selektiver Östrogenrezeptormodulator: Tamoxifen,
• LHRH-Agonisten zur Unterdrückung der Eierstockfunktion: Goserelin, Leuprolid (Löprolid)
• Selektiver Östrogen-Downregulator: Fulvestrant 
• Aromatasehemmer: Anastrozol, Letrozol, Exemestan

Die endokrine Therapie bei Brustkrebs begann 1977 mit Tamoxifen (siehe Entdeckung von Tamoxifen). Nach 1995 kamen LHRH-Agonisten zur Ovarsuppression (Unterdrückung der weiblichen Eierstockfunktion) und Aromatasehemmer für postmenopausale Patientinnen (nach den Wechseljahren) hinzu. 2002 begann der Einsatz von Fulvestrant. Lange wurden diese Behandlungen nacheinander allein angewendet; bei einer Progression (Fortschreiten des Krebses) wechselte man zur nächsten endokrinen Therapie.

Betrachten wir die Entwicklungen in der Behandlung von hormonpositivem Brustkrebs seit Tamoxifen bis heute:

TAMOXIFEN: Die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) ließ es 1977 zur Anwendung bei metastatischem (fortgeschrittenem) Brustkrebs zu. Wenige Jahre später erhielt es auch für die adjuvante Behandlung die Zulassung. Tamoxifen war jahrelang die am häufigsten eingesetzte endokrine Therapie und behält diese Bedeutung weiterhin. Schätzungsweise leben heute infolge der Tamoxifenbehandlung mehr als 500.000 Frauen. Bei metastasierter Erkrankung wurde die klinische Nutzenrate mit %54 und die objektive Ansprechrate mit %34 berechnet.

AROMATASEHEMMER: Ihr Einsatz begann mit der FDA-Zulassung 1995 für Anastrozol als Wirkstoff. Klinische Studien und Metaanalysen zeigten, dass es bei postmenopausalen Patientinnen (nach den Wechseljahren) mit metastatischem Brustkrebs wirksamer als Tamoxifen ist.

FULVESTRANT: Es wurde 2002 von der FDA zugelassen. 2010 wurde festgestellt, dass die Dosis von 500mg wirksamer ist als 250mg; die Anwendung von 250mg wurde in der Praxis aufgegeben.

FULVESTRANT + ANASTROZOL: Die Studien FACT und SWOG S0226 zeigten, dass die Kombinationstherapie dem alleinigen Anastrozol überlegen ist.

Resistenz gegen Hormontherapie und zielgerichtete Brustkrebstherapien der neuen Generation

Leider zeigte sich, dass das Ansprechen auf eine zunächst alleinige endokrine Therapie nach 1 Jahr abnimmt und sich eine Resistenz gegen die Hormontherapie entwickelt. Um diese endokrine Resistenz zu überwinden und die Ansprechdauer zu verlängern, wurden Kombinationen mit zielgerichteten Therapien namens CDK-Inhibitoren erprobt und sehr erfolgreiche Ergebnisse erzielt. Deshalb empfehlen heutige Brustkrebsleitlinien bei metastasierter Erkrankung bereits in der 1. Behandlungslinie Kombinationen aus endokriner und zielgerichteter Therapie mit einem höheren Evidenzniveau.

CDK-INHIBITOREN: Diese Wirkstoffe der neuen Generation wirken nicht direkt auf das weibliche Geschlechtshormon, sondern entfalten bei hormonpositivem Brustkrebs über den Zellzyklus eine krebshemmende Wirkung. Der erste zugelassene CDK 4/6-Inhibitor dieser Gruppe war 2015 Palbociclib (Ibrance). CDK-Inhibitoren haben der Behandlung von hormonpositivem Brustkrebs gewissermaßen neuen Schwung verliehen.

Vergleich der endokrinen Kombinationstherapien in der ERSTEN Linie bei fortgeschrittenem hormonpositivem Brustkrebs hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (ohne Fortschreiten)

Vergleich der endokrinen Kombinationstherapien in der ZWEITEN Linie bei fortgeschrittenem hormonpositivem Brustkrebs hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens

Nebenwirkungen der CDK-Inhibitoren

Die häufigsten Nebenwirkungen dieser Medikamentengruppe sind Übelkeit, Durchfall und ähnliche gastrointestinale (Magen-Darm-)Beschwerden, Leukopenie-Neutropenie und ähnliche erniedrigte Blutwerte, Infektionen, Müdigkeit, Alopezie (Haarausfall) und EKG-Veränderungen.