Kurze Geschichte des Brustkrebses: die Entdeckung von Tamoxifen als erstem intelligenten Medikament

Die weibliche Brust war stets Symbol für Schönheit, Fruchtbarkeit und Weiblichkeit. Ihre Erkrankungen beschäftigen und fordern Ärzte seit der Antike heraus. Die Chirurgie als Grundlage der Behandlung hinterließ besonders früher unweigerlich ein unansehnliches Ergebnis. Die Geschichten der Brustkrebsbehandlung gleichen einem komplexen Labyrinth: Die heute weitgehend behandelbare Erkrankung umfasst viele Formen, deren Verständnis nur durch große Anstrengungen möglich wurde.

Die Entdeckung, dass manche Brustkrebsarten auf das weibliche Hormon Östrogen empfindlich reagieren, ist ein gutes Beispiel dieser Bemühungen. Östrogen ist ein wesentliches, von den Eierstöcken ausgeschüttetes Hormon und wichtig für Erhalt und Wachstum normalen Brustgewebes.

In den 1920er-Jahren beobachtete man bei einigen Frauen nach Entfernung der Eierstöcke aus unterschiedlichen Gründen einen Rückgang des Brustkrebses. Daraus entstand die Frage: „Bezieht Brustkrebs seinen Treibstoff aus dem Östrogen der Eierstöcke?“

Mitte der 1960er-Jahre näherte sich der junge Chemiker Elwood Jensen einer Antwort. Wie er wusste, wirken Hormone, indem sie an Rezeptoren der Zielzelle binden. Der Östrogenrezeptor war jedoch noch unbekannt. Jensen markierte 1968 Östrogen radioaktiv und fand dadurch den Rezeptor, also das Molekül, das Östrogen bindet und seine Botschaft an die Zelle übermittelt.

Als Jensen anschließend untersuchte, ob Brustkrebszellen diesen Rezeptor tragen, war er noch überraschter: Manche besaßen ihn, andere nicht. Die Zellen ließen sich daher in zwei Typen einteilen: solche mit vielen Rezeptoren (hormonpositiv oder ER-positiv) und solche mit wenigen (hormonnegativ oder ER-negativ).

Daraufhin begann die Suche nach einem antiöstrogenen Medikament zur Unterdrückung der Östrogenwirkung. Ein solches war damals nicht bekannt. Pharmaunternehmen konzentrierten sich auf Mittel gegen Menopausenbeschwerden und neue Verhütungsmittel mit künstlichen Östrogenen und hatten die Antiöstrogenentwicklung bereits aufgegeben. Die heute klassische Chemotherapie genannten zelltötenden Zytostatika wurden damals gerade entwickelt und standen im Mittelpunkt der Krebsbehandlung. Hormonbasierte Krebstherapien fanden deshalb wenig Interesse.

Daher erregte es keine Aufmerksamkeit, als Imperial Chemical Industries für die Chemikalie Tamoxifen im Jahr 1962 ein Patent anmeldete. Ursprünglich als Verhütungspille gedacht, wurde Tamoxifen von einem Team unter dem Hormonbiologen Arthur Walpole und der Synthesechemikerin Dora Richardson entwickelt. Statt wie für ein Verhütungsmittel nötig das Östrogensignal einzuschalten, schaltete es dieses in vielen Geweben unerwartet aus. Es war somit ein Östrogengegner, ein „Antagonist“. Als Verhütungsmittel funktionierte es möglicherweise nicht – könnte es aber bei östrogenempfindlichem Brustkrebs anders sein?

Um dies zu prüfen, fanden Walpole und Richardson eine klinische Partnerin: Mary Cole, Onkologin und Strahlentherapeutin am Christie-Krankenhaus in Manchester mit besonderem Interesse an Brustkrebs. Sie galt als engagierte, mutige, gewissenhafte und ihren Patientinnen äußerst zugewandte Ärztin und betreute fortgeschrittenen, gestreuten Brustkrebs. Um diese Frauen zu retten, war sie bereit, alles zu tun und auszuprobieren – sogar ein als wirkungslos verworfenes Verhütungsmittel.

Coles Versuch begann 1969; 46 Frauen mit Brustkrebs erhielten Tamoxifentabletten. Sie erwartete kaum mehr als eine teilweise Besserung und war überrascht, als zehn Patientinnen rasch und deutlich ansprachen. Brusttumoren schrumpften, Lungenmetastasen gingen zurück, Knochenschmerzen verschwanden und Lymphknoten wurden weicher.

Bei einem bedeutenden Teil der ansprechenden Patientinnen zeigte sich der Krebs später erneut. Der Versuch war dennoch eindeutig erfolgreich und sein Grundprinzip historisch. Das neue Hormonmedikament, das selbst gestreute Tumoren zurückdrängte, war ein durch Versuch und Irrtum entdecktes Zellgift wie zytotoxische Chemotherapeutika und zugleich ein Medikament, das gezielt für einen bestimmten Vorgang in der Krebszelle entwickelt worden war.

Später, 1973, nutzte der Biochemiker V. Craig Jordan eine molekulare Färbetechnik, um Brustkrebszellen mit Östrogenrezeptoren zu erkennen. Diese Zellen konnten Tamoxifen binden. Als Östrogengegner verhinderte es die Hormonwirkung und stoppte Zellwachstum und Vermehrung. ER-negative Zellen ohne empfindliche Rezeptoren reagierten nicht. Erstmals in der Krebsgeschichte konnten Medikament, Zielstruktur und Krebszelle durch eine grundlegende molekulare Logik zusammengeführt werden. Mit anderen Worten ist Tamoxifen das für die Krebsbehandlung entwickelte erste zielgerichtete Medikament.