Краткая история рака молочной железы: открытие первого таргетного препарата тамоксифена

Женская грудь всегда символизировала красоту, плодовитость и женственность. Как болезнь её рак интересовал и бросал вызов врачам с древности. Основа лечения — хирургия — особенно раньше неизбежно оставляла неприятный вид. Истории лечения похожи на сложный лабиринт: у в значительной мере излечимой сегодня болезни много видов, понять их удалось лишь огромными усилиями.

Открытие чувствительности части опухолей к женскому гормону эстрогену — хороший пример этих усилий. Эстроген — основной гормон яичников, важный для сохранения и роста нормальной ткани груди.

В 1920-х после удаления яичников по разным причинам у некоторых женщин рак регрессировал. Возник вопрос: «Питается ли рак эстрогеном яичников?»

В середине 1960-х молодой химик Elwood Jensen приблизился к ответу. Гормоны действуют связыванием рецептора клетки, но рецептор эстрогена был неизвестен. В 1968 Jensen радиоактивно пометил гормон и нашёл связывающую его и передающую сообщение молекулу.

Проверив рецептор в раковых клетках, он удивился: у одних он есть, у других нет. Можно разделить опухоли на два вида: с большим числом рецепторов (гормон-положительные или ER-положительные) и малым (гормон-отрицательные или ER-отрицательные).

Начался поиск антиэстрогена, но препарата не знали. Компании, занятые менопаузой и контрацептивами с искусственными эстрогенами, давно отказались от антиэстрогенов. Только начинали создавать цитотоксическую, убивающую клетки химиотерапию, ставшую любимицей онкологии. Поэтому гормональное лечение мало интересовало.

Поэтому заявка Imperial Chemical Industries на тамоксифен в 1962 никого не привлекла. Задуманный контрацептив разработан командой гормонального биолога Arthur Walpole и химика-синтетика Dora Richardson. Но вместо включения сигнала эстрогена, нужного контрацептиву, во многих тканях неожиданно выключал его. Был антиэстрогеном — антагонистом. Не годился для контрацепции, но не иначе ли при эстроген-чувствительном раке?

Walpole и Richardson нашли клинициста — онколога и радиотерапевта Mary Cole из Manchester Christie, особо интересовавшуюся раком груди. Преданная пациенткам, инициативная, смелая и тщательная врач отвечала за поздний метастатический рак. Ради спасения была готова испробовать всё, даже отвергнутый как бесполезный контрацептив.

Опыт Cole начался в 1969: 46 женщин получали таблетки тамоксифена. Ожидавшая лишь частичного улучшения Cole удивилась быстрому явному ответу десяти: опухоли груди уменьшились, лёгочные метастазы регрессировали, боль костей исчезла, лимфоузлы смягчились.

У значительной части ответивших рак позднее возвращался, но успех опыта был несомненен, а доказанный принцип — историческим. Новый гормональный препарат, успешно уменьшающий даже распространившиеся опухоли, был клеточным ядом, открытым пробами и ошибками (как цитотоксические химиопрепараты), препаратом, спроектированным с учётом нацеливания на определённый процесс раковой клетки.

Позже в 1973 биохимик V. Craig Jordan применил окрашивающую клетки молекулярную технику для определения рецепторов эстрогена. Имеющие их клетки связывали тамоксифен; антиэстроген мешал работе гормона и останавливал рост и размножение. Без чувствительных рецепторов ER-отрицательные клетки не отвечали. Впервые препарат, его мишень и клетка соединились молекулярной логикой. Иными словами, тамоксифен — разработанный против рака первый таргетный препарат— именно он.