تاریخ کوتاه سرطان پستان: کشف تاموکسیفن، نخستین داروی هوشمند

پستان زن همواره نماد زیبایی، باروری و زنانگی بوده است. اما به‌عنوان بیماری، از دوران باستان توجه پزشکان را جلب کرده و گویی آنان را به چالش کشیده است. جراحی که پایهٔ درمان این بیماری است، به‌ویژه در روزگاران گذشته ناگزیر ظاهری ناخوشایند بر جای می‌گذاشت. داستان‌های درمان سرطان پستان مانند هزارتویی پیچیده‌اند. زیرا این بیماری که امروزه تا حد زیادی قابل درمان است، انواع بسیاری دارد و درک آنها فقط با تلاش‌های فراوان ممکن شده است.

کشف حساس بودن بخشی از سرطان‌های پستان به استروژن، که به‌عنوان هورمون زنانه شناخته می‌شود، نمونهٔ خوبی از تلاش برای درک سرطان پستان است. استروژن، هورمونی اصلی است که از تخمدان‌ها ترشح می‌شود و برای حفظ و رشد بافت طبیعی پستان اهمیت دارد.

در دههٔ 1920 مشاهده شده بود که در برخی زنانی که تخمدان‌هایشان به دلایل گوناگون برداشته شده بود، سرطان پستان پسرفت می‌کند. همین مشاهده این پرسش را به ذهن آورد: «آیا سرطان پستان سوخت خود را از استروژن با منشأ تخمدانی تأمین می‌کند؟»

در میانهٔ دههٔ 1960، شیمی‌دان جوان Elwood Jensen یکی از کسانی بود که به پاسخ این پرسش نزدیک شد. همان‌طور که Jensen نیز می‌دانست، هورمون‌ها با اتصال به گیرنده‌ای در سلول هدف عمل می‌کردند؛ اما گیرندهٔ متصل‌شونده به استروژن هنوز مشخص نشده بود. Jensen در 1968 هورمون استروژن را با مادهٔ رادیواکتیو نشاندار کرد و بدین ترتیب این گیرنده، یعنی مولکولی را که استروژن را متصل می‌کند و پیام آن را به سلول می‌رساند، یافت.

بعدها Jensen هنگام بررسی اینکه آیا سلول‌های سرطان پستان این گیرنده را دارند یا نه، بیشتر شگفت‌زده شد؛ زیرا این گیرنده در برخی سلول‌های سرطان پستان وجود داشت و در برخی نبود. بر این اساس سلول‌های سرطان پستان را می‌شد به دو نوع تقسیم کرد: دارای تعداد زیاد گیرنده (هورمون مثبت یا ER-مثبت) و دارای تعداد کم (هورمون منفی یا ER-منفی).

در پی این کشف، جست‌وجوی دارویی ضد استروژن که عملکرد استروژن را مهار کند آغاز شد. اما در آن دوره هنوز چنین دارویی شناخته‌شده نبود. شرکت‌های دارویی که جست‌وجوهای خود را بر داروهای درمان یائسگی و داروهای جدید پیشگیری از بارداری متمرکز کرده بودند (که در آنها از استروژن‌های مصنوعی بهره می‌گرفتند)، مدت‌ها پیش مطالعات توسعهٔ ضد استروژن را کنار گذاشته بودند. داروهای شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک با ویژگی سلول‌کشی، که امروز شیمی‌درمانی کلاسیک نامیده می‌شوند، در آن سال‌ها تازه در حال توسعه بودند و گویی نور چشم درمان سرطان بودند. به همین دلیل اندیشهٔ توسعهٔ درمان‌های هورمون‌محور برای سرطان چندان توجهی جلب نمی‌کرد.

به همین دلیل، اقدام صنایع شیمیایی Imperial برای تاموکسیفن به‌عنوان نام یک مادهٔ شیمیایی و درخواست ثبت اختراع آن در 1962، توجه کسی را جلب نکرده بود. تاموکسیفن که ابتدا به‌عنوان قرص پیشگیری از بارداری در نظر گرفته شد، به دست گروهی به رهبری زیست‌شناس هورمونی Arthur Walpole و متخصص شیمی سنتزی Dora Richardson توسعه یافته بود. اما به‌جای روشن کردن پیام استروژن که لازمهٔ داروهای پیشگیری از بارداری بود، در بسیاری از بافت‌ها به‌شکل غیرمنتظره پیام را خاموش کرده بود. به این ترتیب یک ضد استروژن، یعنی «آنتاگونیست» آن بود. شاید به‌عنوان داروی پیشگیری از بارداری کار نمی‌کرد، اما آیا در سرطان‌های پستان حساس به استروژن وضعیت می‌توانست متفاوت باشد؟

برای آزمودن این اندیشه، Walpole و Richardson بالینگری یافتند که با آنها همکاری کند: Mary Cole، انکولوژیست و پرتودرمانگر بیمارستان Christie منچستر که علاقهٔ ویژه‌ای به سرطان پستان داشت. Mary Cole که پزشکی بسیار متعهد به بیماران، پیش‌قدم، جسور و دقیق شناخته می‌شد، مسئول بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته و منتشر بود. برای نجات جان این زنان نیز آماده بود هر کاری انجام دهد و هر چیزی را بیازماید؛ حتی داروی پیشگیری از بارداری‌ای را که بی‌فایده خوانده و کنار گذاشته شده بود.

آزمایش Cole در 1969 آغاز شد و 46 زن مبتلا به سرطان پستان با قرص‌های تاموکسیفن درمان شدند. Cole که جز بهبودی نسبی انتظار زیادی نداشت، از پاسخ سریع و آشکار ده بیمار به دارو شگفت‌زده شده بود. تومورهای پستان کوچک شده، متاستازهای ریه پسرفت کرده، دردهای استخوان از بین رفته و گره‌های لنفاوی نرم شده بودند.

در بخش مهمی از بیمارانی که به دارو پاسخ دادند، سرطان پس از مدتی دوباره خود را نشان می‌داد، اما موفقیت آزمایش قطعی و اصلی که اثبات کرد تاریخی بود. این داروی هورمونی جدید که حتی تومورهای منتشر را با موفقیت پس می‌راند، یک سم سلولی کشف‌شده با روش آزمون‌وخطا (مانند داروهای شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک)، دارویی طراحی‌شده با توجه به هدف گرفتن یک عملکرد معین در سلول سرطانی شده بود.

بعدتر در 1973، زیست‌شیمی‌دانی به نام V. Craig Jordan برای تعیین اینکه کدام سلول‌های سرطان پستان گیرندهٔ استروژن دارند، از تکنیک مولکولی‌ای استفاده کرد که می‌توانست سلول‌های سرطان پستان را رنگ‌آمیزی کند. سلول‌های دارای گیرندهٔ استروژن می‌توانستند تاموکسیفن را متصل کنند و این دارو، که در اصل ضد استروژن بود، با جلوگیری از عملکرد استروژن در سلول، رشد و تکثیر سلول را متوقف می‌کرد. سلول‌های ER-منفی که گیرنده‌های حساس به دارو را نداشتند، بی‌واکنش بودند. برای نخستین بار در تاریخ سرطان، یک دارو، هدف دارو و سلول سرطانی توانسته بودند با منطق مولکولی بنیادی کنار هم قرار بگیرند. به عبارت دیگر، تاموکسیفن برای درمان سرطان توسعه یافته و نخستین داروی هدفمنداست.