Süd vəzi xərçənginin qısa tarixi: İlk ağıllı dərman Tamoksifenin kəşfi

Qadın döşü hər zaman gözəlliyin, məhsuldarlığın və qadınlığın rəmzi olmuşdur. Xəstəlik kimi isə qədim dövrlərdən bəri həkimlərin diqqətini çəkmiş və sanki onlara meydan oxumuşdur. Bu xəstəliyin müalicəsinin əsasını təşkil edən cərrahiyyə xüsusən qədim dövrlərdə qaçılmaz olaraq xoşagəlməz görünüş qoyurdu. Süd vəzi xərçənginin müalicə hekayələri mürəkkəb labirint kimidir. Çünki bu gün böyük ölçüdə müalicə edilə bilən bu xəstəliyin çoxlu növü var və onları anlamaq yalnız böyük səylər nəticəsində mümkün olmuşdur.

Süd vəzi xərçənglərinin bir hissəsinin qadın hormonu kimi tanınan estrogenə həssas olmasının kəşfi süd vəzi xərçəngini anlamaq səylərinə gözəl nümunədir. Estrogen yumurtalıqlardan ifraz edilən əsas hormondur və normal süd vəzi toxumasının qorunması və böyüməsi üçün vacibdir.

1920-ci illərdə müxtəlif səbəblərdən yumurtalıqları çıxarılan qadınların bəzilərində süd vəzi xərçənginin gerilədiyi müşahidə edilmişdi. Məhz bu müşahidə “Süd vəzi xərçəngi yanacağını yumurtalıq mənşəli estrogendənmi alır?” sualını doğurdu.

1960-cı illərin ortalarında gənc kimyaçı Elwood Jensen bu sualın cavabına yaxınlaşanlardan biri oldu. Jensen-in də bildiyi kimi hormonlar hədəf hüceyrədəki reseptora bağlanaraq fəaliyyət göstərirdi; lakin estrogeni bağlayan reseptor hələ müəyyən edilməmişdi. Jensen 1968-ci ildə estrogen hormonunu radioaktiv nişanladı və beləcə həmin reseptoru, yəni estrogeni bağlayıb onun mesajını hüceyrəyə ötürən molekulu tapdı.

Sonra Jensen süd vəzi xərçəngi hüceyrələrinin bu reseptoru daşıyıb-daşımadığını araşdıranda daha da təəccübləndi; çünki bu reseptor bəzi süd vəzi xərçəngi hüceyrələrində var, digərlərində isə yox idi. Buna görə süd vəzi xərçəngi hüceyrələri iki növə ayrıla bilərdi: reseptor sayı çox olanlar (hormon pozitiv və ya ER-pozitiv) və az olanlar (hormon neqativ və ya ER-neqativ).

Bu kəşfdən sonra estrogenin fəaliyyətini basdıracaq antiestrogen dərman axtarışı başladı. Lakin o dövrdə belə dərman hələ məlum deyildi. Axtarışlarını menopauzanın müalicəsi üçün dərmanlara və yeni doğuşa nəzarət dərmanlarına yönəldən əczaçılıq şirkətləri (bunlarda süni estrogenlərdən istifadə edilirdi) antiestrogen hazırlamaq işlərini çoxdan tərk etmişdi. Bu gün klassik kimyaterapiya adlanan, hüceyrəöldürücü xüsusiyyətli sitotoksik kimyaterapiya dərmanları o illərdə yeni hazırlanmağa başlanmışdı və sanki xərçəng müalicəsinin göz bəbəyi idi. Buna görə xərçəng üçün hormona əsaslanan müalicələr hazırlamaq fikri çox maraq doğurmurdu.

Bu səbəbdən Imperial Kimya Sənayesinin tamoksifen adlanan kimyəvi maddə üçün 1962-ci ildə patent müraciəti etməsi heç kimin diqqətini çəkməmişdi. Əvvəlcə doğuşa nəzarət həbi kimi düşünülən tamoksifen hormon bioloqu Arthur Walpole və sintetik kimya mütəxəssisi Dora Richardson-un rəhbərlik etdiyi qrup tərəfindən hazırlanmışdı. Lakin doğuşa nəzarət dərmanından gözlənildiyi kimi estrogen siqnalını açmaq əvəzinə bir çox toxumada gözlənilmədən siqnalı bağlamışdı. Bu halda o, estrogen əleyhdarı, yəni “antaqonist” idi. Bəlkə doğuşa nəzarət dərmanı kimi işə yaramırdı, amma estrogenə həssas süd vəzi xərçənglərində vəziyyət fərqli ola bilərdimi?

Bu fikri sınamaq üçün Walpole və Richardson onlarla əməkdaşlıq edəcək klinisist tapdılar: Manchester Christie Xəstəxanasından süd vəzi xərçənginə xüsusi maraq göstərən onkoloq və radioterapevt Mary Cole. Xəstələrinə son dərəcə bağlı, təşəbbüskar, cəsur və diqqətli həkim kimi tanınan Mary Cole irəliləmiş və yayılmış süd vəzi xərçəngi xəstələrinə cavabdeh idi. Bu qadınların həyatını xilas etmək üçün hər şeyi etməyə, hər şeyi sınamağa hazır idi; hətta yararsız sayılaraq kənara atılmış doğuşa nəzarət dərmanını da.

Cole-un sınağı 1969-cu ildə başladı və süd vəzi xərçəngi olan 46 qadın tamoksifen həbləri ilə müalicə edildi. Qismən yaxşılaşmadan başqa çox gözləntisi olmayan Cole on xəstənin dərmana sürətli və aydın cavab verməsinə təəccüblənmişdi. Süd vəzisində şişlər kiçilmiş, ağciyərdəki metastazlar geriləmiş, sümük ağrıları yox olmuş və limfa düyünləri yumşalmışdı.

Dərmana cavab verən xəstələrin əhəmiyyətli hissəsində xərçəng bir müddət sonra yenidən özünü göstərirdi, lakin sınağın uğurlu olduğu qəti, sübut etdiyi prinsip isə tarixi idi. Hətta yayılmış şişləri də uğurla gerilədən bu yeni hormon dərmanı sınaq-yanılma üsulu ilə kəşf edilən hüceyrə zəhəri (sitotoksik kimyaterapiya dərmanları kimi), xərçəng hüceyrəsində müəyyən fəaliyyəti hədəfləmək nəzərə alınaraq hazırlanmış dərman olmuşdu.

Sonralar, 1973-cü ildə V. Craig Jordan adlı biokimyaçı hansı süd vəzi xərçəngi hüceyrələrinin estrogen reseptoru daşıdığını müəyyən etmək üçün həmin hüceyrələri boyaya bilən molekulyar üsuldan istifadə etdi. Estrogen reseptoru olan hüceyrələr tamoksifeni bağlaya bilirdi və əslində estrogen əleyhdarı olan bu dərman hüceyrədə estrogenin fəaliyyətinə mane olaraq hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını dayandırırdı. Dərmana həssas reseptorları olmayan ER-neqativ hüceyrələr isə reaksiya vermirdi. Xərçəng tarixində ilk dəfə dərman, dərmanın hədəfi və xərçəng hüceyrəsi əsas molekulyar məntiq sayəsində bir araya gələ bilmişdi. Başqa sözlə, tamoksifen xərçəng müalicəsi üçün hazırlanmış ilk hədəfə yönəlmiş dərmandır.