ما الآثار الجانبية الكلوية للعلاجات المناعية في السرطان وكيف تُعالَج؟

العلاجات المناعية، مجموعة علاجية حققت تقدمًا ثوريًا في علاج السرطان في السنوات الأخيرة. وأكثر أنواعها استخدامًا هو مثبطات نقاط التفتيش المناعية. وسنسمي هذه الأدوية اختصارًا «العلاج المناعي» في بقية المقال.

حصلت هذه الأدوية على أول موافقة من FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) في 2011، وهي تعمل على تمكين الجهاز المناعي من محاربة الخلايا السرطانية باستهداف نقاط التفتيش المناعية. وهذه النقاط آليات جزيئية تمنع فرط استجابة الجهاز المناعي. لكن عند استخدام العلاجات المناعية التي تثبطها، قد يصبح الجهاز المناعي مفرط النشاط ويهاجم أنسجة الجسم نفسه. وقد يؤدي ذلك إلى تفاعلات مناعة ذاتية متنوعة، مسببةً آثارًا جانبية خاصة بالعلاج المناعي قد تنجم عن ذلك.

رغم أن العلاجات المناعية، مقارنةً بالعلاج الكيميائي والأدوية الموجهة الأخرى، معروفة بأنها تسبب آثارًا جانبية أقل ، فإنها قد تسبب أحيانًا آثارًا خطيرة أيضًا. ومن هذه الآثار الجانبية التأثيرات الكلوية.

أهمية الآثار الجانبية الكلوية

رغم ندرة الآثار الجانبية الكلوية المرتبطة بالعلاج المناعي، فقد تؤدي إلى نتائج سريرية خطيرة. وقد يخفض تضرر الكلى جودة حياة المرضى ويعقد مسار العلاج. ولذلك تكتسب المراقبة الدقيقة لوظائف الكلى والكشف المبكر عن الآثار المحتملة أهمية كبيرة لدى متلقي العلاج المناعي. وتهدف هذه المراجعة إلى تناول آليات التأثيرات الكلوية للعلاج المناعي ومظاهرها السريرية واستراتيجيات تشخيصها وتدبيرها.

ما تواتر الآثار الجانبية الكلوية عند استخدام العلاج المناعي؟

تكون الآثار الكلوية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية قليلة التواتر عادةً، لكن قد تُشاهد حالات خطيرة أيضًا. شمل 10 آلاف مريض بحسب تحليل تلوي؛

• بلغ تواتر السمية الكلوية بأي درجة %1,2
• بلغ معدل السمية الكلوية منخفضة الدرجة (الدرجة 1-2) نحو %0.7، و
• أُبلغ عن معدل سمية كلوية مرتفعة الدرجة (الدرجة 3-4) نحو %0.6.

ومع ذلك توجد أبحاث تبلغ عن ارتفاع تواتر الآثار الكلوية إلى %7 عند استخدام علاجات مناعية مركبة، أو وجود مرض كلوي سابق أو أمراض مرافقة.

تؤكد هذه البيانات ندرة الآثار الكلوية للعلاج المناعي، لكنها تستلزم مراقبة دقيقة.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية والآثار الجانبية الكلوية

1. آلية عمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية

• مسار PD-1/PD-L1
  • بروتين موت الخلية المبرمج 1 (PD-1) وربيطة 1 (PD-L1)، نقاط تفتيش مهمة تنظم الاستجابة المناعية. ويثبط تفاعل PD-1/PD-L1 نشاط الخلايا T، مما يمنع استجابات المناعة الذاتية. لكن الخلايا السرطانية تستطيع استخدام هذا المسار للهروب من الجهاز المناعي. وتمنع مثبطات PD-1 (بيمبروليزوماب، نيفولوماب) ومثبطات PD-L1 (أتيزوليزوماب، دورفالوماب) هذا التفاعل، فتتيح للخلايا T مهاجمة الخلايا السرطانية.
• مسار CTLA-4
  • مستضد اللمفاويات T السامة للخلايا-4 (CTLA-4) نقطة تفتيش أخرى تثبط تنشيط الخلايا T. وتزيد مثبطات CTLA-4 (إيبيليموماب) تنشيط الخلايا T وتقوي الاستجابة المضادة للورم بحجب هذا المسار.

2. آليات الآثار الجانبية الكلوية

• استجابات المناعة الذاتية
  • قد تؤدي مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى تفاعلات مناعة ذاتية. وينتج عن ذلك استهداف الجهاز المناعي نسيج الكلية والتسبب بالالتهاب.
• الآليات الالتهابية
  • قد تؤدي الاستجابات الالتهابية في الكلى إلى حالات مثل التهاب الكلية الخلالي والتهاب كبيبات الكلى. وتتطور هذه الآليات نتيجة مهاجمة الخلايا المناعية نسيج الكلية.
• ترسب المعقدات المناعية
  • قد يكون تراكم المعقدات المناعية في كبيبات الكلى سببًا لالتهاب الكبيبات. وتتكون هذه المعقدات من اجتماع الجسم المضاد والمستضد، وتحفز الالتهاب.

3. المظاهر السريرية والتشخيص

قد يشير ارتفاع كرياتينين المصل وBUN إلى أذية الكلى. كما تُعد البيلة البروتينية والدموية في اختبارات البول علامات مهمة.

ما الحالات المرضية التي تؤدي إليها؟

• التهاب الكلية الخلالي الحاد (AIN)
  • يتميز التهاب الكلية الخلالي الحاد بالتهاب خلال الكلية. وغالبًا يُشخَّص بوجود كريات دم بيضاء في اختبارات البول. وكأثر جانبي للعلاج المناعي، يُشاهد في أغلب الأحيان هذا المرض. وقد تظهر لدى المريض اضطرابات وظائف الكلى ووجود البروتين والكريات البيضاء في البول وزيادة الحمضات في الدم والحمى.
• النخر الأنبوبي الحاد (ATN)
  • يتطور النخر الأنبوبي الحاد نتيجة تضرر الأنابيب الكلوية. ويتظاهر سريريًا بقصور كلوي حاد.
• التهاب كبيبات الكلى
  • يتميز التهاب كبيبات الكلى بالتهاب الكبيبات وأذيتها. ويتظاهر سريريًا بالبيلة البروتينية والدموية واضطراب وظائف الكلى.

التصوير والخزعة

خزعة الكلية طريقة مهمة للوصول إلى تشخيص نهائي. وقد تُظهر النتائج التهابًا خلاليًا أو أذية أنبوبية أو مرضًا كبيبيًا.

كيف ينبغي علاج الآثار الجانبية الكلوية؟

فيما يلي شرح تدريجي للنهج الذي ينبغي اتباعه في علاج الآثار الجانبية الكلوية (خوارزمية تدبير السميات الكلوية):

تحديد عوامل الخطورة والمراقبة

• العوامل المهيئة للمرض
  • قد تزيد عوامل مثل المرض الكلوي السابق والتقدم في السن والأدوية السامة للكلى المستخدمة بالتزامن خطر الآثار الكلوية أثناء العلاج المناعي.
• مراقبة المريض
  • يجب مراقبة وظائف الكلى بانتظام لدى متلقي العلاج المناعي. وينبغي إجراء كرياتينين المصل واختبارات البول دوريًا طوال العلاج.

الخلاصة

رغم أن نجاح العلاجات المناعية في علاج السرطان لا جدال فيه، يجب مراعاة آثارها الجانبية المحتملة في الكلى. ورغم قلة تواتر الآثار الكلوية الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية عمومًا، يجب عدم تجاهل الحالات الخطيرة. وتكتسب المراقبة المنتظمة لوظائف الكلى وتدبير الآثار بالتدخل المبكر أهمية حيوية لاستمرار العلاج بنجاح لدى متلقي العلاج المناعي. ولذلك يلعب التعاون الفعال بين أطباء الأورام وأطباء الكلى دورًا حاسمًا في تشخيص الآثار الكلوية وعلاجها.