عوارض کلیوی ایمونوتراپی در سرطان چیست و چگونه درمان می‌شوند؟

ایمونوتراپی‌ها، گروهی از درمان‌ها هستند که در سال‌های اخیر پیشرفت‌هایی انقلابی در درمان سرطان ایجاد کرده‌اند. رایج‌ترین نوع آن‌ها مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی است. در ادامه این داروها را به‌اختصار «ایمونوتراپی» می‌نامیم.

این داروها که نخستین تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را در 2011 گرفتند، با هدف‌گرفتن نقاط وارسی ایمنی، به دستگاه ایمنی امکان مبارزه با سلول‌های سرطان می‌دهند. نقاط وارسی ایمنی، سازوکارهای مولکولی جلوگیری از واکنش بیش‌ازحد دستگاه ایمنی‌اند. اما با استفاده از ایمونوتراپی مهارکننده این نقاط، دستگاه ایمنی ممکن است بیش‌فعال شود و به بافت‌های خود بدن حمله کند. این وضعیت با ایجاد واکنش‌های خودایمنی مختلف، می‌تواند به عوارض اختصاصی ایمونوتراپی منجر شود.

اگرچه ایمونوتراپی در مقایسه با شیمی‌درمانی و دیگر داروهای هدفمند، به ایجاد عوارض کمتر شناخته می‌شود، گاهی می‌تواند عوارض جدی ایجاد کند. یکی از آن‌ها عوارض کلیوی است.

اهمیت عوارض کلیوی

عوارض کلیوی مرتبط با ایمونوتراپی، هرچند نادرند، می‌توانند پیامدهای بالینی جدی داشته باشند. آسیب کلیه ممکن است کیفیت زندگی را کاهش دهد و روند درمان را دشوار کند. بنابراین پایش دقیق عملکرد کلیه و شناخت زودهنگام عوارض احتمالی در بیماران ایمونوتراپی بسیار مهم است. هدف این مرور، بررسی سازوکارها، تظاهرات بالینی، تشخیص و راهبردهای مدیریت عوارض کلیوی ایمونوتراپی است.

فراوانی عارضه کلیوی هنگام استفاده از ایمونوتراپی چقدر است؟

عوارض کلیوی مرتبط با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی معمولاً فراوانی کمی دارند، اما موارد جدی نیز دیده می‌شوند. بر اساس یک متاآنالیز شامل 10 هزار بیمار، گزارش شده است که:

• فراوانی سمیت کلیوی با هر درجه‌ای 1,2% است؛
• میزان سمیت کلیوی درجه پایین (درجه 1-2) حدود 0.7% و
• میزان سمیت کلیوی درجه بالا (درجه 3-4) حدود 0.6% است.

با این حال، پژوهش‌هایی نیز وجود دارند که با ایمونوتراپی ترکیبی یا در حضور بیماری زمینه‌ای کلیه یا بیماری‌های همراه، فراوانی عوارض کلیوی را تا 7% گزارش می‌کنند.

این داده‌ها نشان می‌دهند عوارض کلیوی ایمونوتراپی نادرند، اما به پایش دقیق نیاز دارند.

مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی و عوارض کلیوی

1. سازوکار عملکرد مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی

• مسیر PD-1/PD-L1
  • پروتئین مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی 1 (PD-1) و لیگاند 1 (PD-L1)، نقاط وارسی مهم تنظیم پاسخ ایمنی‌اند. تعامل PD-1/PD-L1 فعالیت سلول‌های T را مهار می‌کند و مانع پاسخ‌های خودایمنی می‌شود. اما سلول‌های سرطان می‌توانند از این مسیر برای فرار از دستگاه ایمنی استفاده کنند. مهارکننده‌های PD-1 (پمبرولیزوماب، نیوولوماب) و مهارکننده‌های PD-L1 (آتزولیزوماب، دوروالوماب)، این تعامل را مهار می‌کنند تا سلول‌های T به سلول‌های سرطان حمله کنند.
• مسیر CTLA-4
  • آنتی‌ژن-4 لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4)، نقطه وارسی دیگری است که فعال‌شدن سلول‌های T را مهار می‌کند. مهارکننده‌های CTLA-4 (ایپیلیموماب) با مسدودکردن این مسیر، فعال‌شدن سلول‌های T را افزایش می‌دهند و پاسخ ضدتومور را تقویت می‌کنند.

2. سازوکارهای عوارض کلیوی

• پاسخ‌های خودایمنی
  • مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی می‌توانند واکنش‌های خودایمنی ایجاد کنند. در این وضعیت، دستگاه ایمنی بافت کلیه را هدف می‌گیرد و التهاب ایجاد می‌کند.
• سازوکارهای التهابی
  • پاسخ‌های التهابی کلیه می‌توانند به مواردی مانند نفریت بینابینی و گلومرولونفریت منجر شوند. این سازوکارها بر اثر حمله سلول‌های ایمنی به بافت کلیه ایجاد می‌شوند.
• رسوب کمپلکس‌های ایمنی
  • انباشت کمپلکس‌های ایمنی در گلومرول‌های کلیه می‌تواند علت گلومرولونفریت باشد. این کمپلکس‌ها از ترکیب آنتی‌بادی و آنتی‌ژن تشکیل می‌شوند و التهاب را تحریک می‌کنند.

3. علائم بالینی و تشخیص

افزایش کراتینین سرم و BUN می‌تواند نشان‌دهنده آسیب کلیه باشد. پروتئینوری و هماچوری در آزمایش ادرار نیز یافته‌های مهمی هستند.

چه آسیب‌شناسی‌هایی ایجاد می‌کند؟

• نفریت بینابینی حاد (AIN)
  • نفریت بینابینی حاد با التهاب میان‌بافت کلیه مشخص می‌شود. اغلب با وجود گلبول سفید در آزمایش ادرار تشخیص داده می‌شود. این آسیب‌شناسی به‌عنوان عارضه ایمونوتراپی، از همه شایع‌تر است. می‌تواند با اختلال عملکرد کلیه، وجود پروتئین و لکوسیت در ادرار، افزایش ائوزینوفیل خون و تب بروز کند.
• نکروز حاد توبولی (ATN)
  • نکروز حاد توبولی بر اثر آسیب توبول‌های کلیه ایجاد می‌شود و از نظر بالینی با نارسایی حاد کلیه بروز می‌کند.
• گلومرولونفریت
  • گلومرولونفریت با التهاب و آسیب گلومرول‌ها مشخص می‌شود و از نظر بالینی با پروتئینوری، هماچوری و اختلال عملکرد کلیه بروز می‌کند.

تصویربرداری و بیوپسی

بیوپسی کلیه روش مهمی برای تشخیص قطعی است. نتیجه آن می‌تواند التهاب بینابینی، آسیب توبولی یا بیماری گلومرولی را نشان دهد.

عوارض کلیوی چگونه باید درمان شوند؟

در زیر، رویکرد درمان عوارض کلیوی گام‌به‌گام بیان می‌شود (الگوریتم مدیریت سمیت‌های کلیوی):

تعیین عوامل خطر و پایش

• عوامل مستعدکننده بیماری
  • بیماری قبلی کلیه، سن بالا و مصرف هم‌زمان داروهای نفروتوکسیک، می‌توانند خطر عوارض کلیوی هنگام ایمونوتراپی را افزایش دهند.
• پایش بیمار
  • عملکرد کلیه بیماران دریافت‌کننده ایمونوتراپی باید منظم پایش شود. کراتینین سرم و آزمایش ادرار باید در طول درمان به‌صورت دوره‌ای انجام شوند.

نتیجه

در نتیجه، با اینکه موفقیت ایمونوتراپی در درمان سرطان تردیدناپذیر است، باید عوارض احتمالی آن بر کلیه را در نظر گرفت. عوارض کلیوی مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی عموماً کم‌فراوان‌اند، اما موارد جدی نباید نادیده گرفته شوند. پایش منظم عملکرد کلیه و مدیریت عوارض با مداخله زودهنگام، برای ادامه موفق روند درمان حیاتی است. ازاین‌رو، همکاری مؤثر انکولوژیست‌ها و نفرولوژیست‌ها نقشی حیاتی در تشخیص و درمان عوارض کلیوی دارد.