ما سرطان الثدي الفصيصي والقنوي؟ الفروق والعلاج

يُقسّم سرطان الثدي إلى أنواع فرعية مختلفة بحسب خصائصه النسيجية، وأكثرها شيوعًا سرطان الثدي الفصيصي والقنوي الغازيان. ويختلف هذان النوعان من حيث كيفية نمو الخلايا السرطانية وانتشارها في نسيج الثدي.

يشير مصطلح "غازٍ" إلى أن الخلايا السرطانية لديها القدرة على مغادرة نقطة نشأتها الأصلية والتسلل إلى الأنسجة المحيطة.

سرطان الثدي القنوي الغازي، ينشأ من الخلايا المبطنة للجدران الداخلية لقنوات الحليب في الثدي، وهو أكثر أنواع سرطان الثدي شيوعًا.

سرطان الثدي الفصيصي الغازي، يتطور داخل الغدد المنتجة للحليب (الفصيصات)، وهو نوع أقل شيوعًا.

لكل من نوعي السرطان خصائص سريرية وأنماط استجابة للعلاج ومسارات مرضية مختلفة.

فيما يلي تصنيف سرطان الثدي بحسب خصائصه المختلفة. وتؤخذ هذه الخصائص في الحسبان عند قرار العلاج.

تبحث هذه المقالة كيف يختلف سرطان الثدي الفصيصي عن السرطان القنوي الأكثر شيوعًا في خصائصه المميزة ومسار المرض وطرق العلاج. ويؤدي فهم هذين النوعين النسيجيين الفرعيين، البالغَي الأهمية في علاج سرطان الثدي، دورًا مهمًا في تدبير المرض وتحسين رعاية المرضى. وستتناول مقالتنا بعمق الفروق بين سرطان الثدي الفصيصي والقنوي، وكيف تظهر هذه الفروق وكيف تتأثر خيارات العلاج.

سرطان الثدي الفصيصي

سرطان الثدي الفصيصي نوع فرعي نادر نسبيًا، ولم يُفهم بالكامل لدى كثير من أطباء الأورام.

يُعرَّف السرطان الفصيصي الغازي التقليدي بخلايا صغيرة ومتجانسة المظهر (أحادية الشكل)، ونوى مستديرة، ونمط نمو ينتشر داخل نسيج الثدي وفقد خاصية الالتصاق بين الخلايا (غير متماسك).

في سبعينيات 1970 وثمانينيات 1980، مع تزايد الاعتراف بالسرطان الفصيصي نوعًا ورميًا مميزًا، بدأ خبراء السرطان آنذاك يتساءلون عما إذا كان يتطلب علاجًا مختلفًا عن السرطان القنوي. وأُجريت دراسات استعادية لفهم هذا الشكل من السرطان الفصيصي بصورة أفضل؛ ولكن أول بحث مستقبلي عنه لم يُنشر حتى 2008.

مقارنة الأنواع النسيجية الفرعية بحسب معدلات البقاء

جمعت مجموعة دراسة سرطان الثدي الدولية (IBCSG) نتائج مرضى يزيد عددهم على 13 ألفًا من 15 تجربة، حُددت أنسجتهم بمراجعة مركزية لعلم الأمراض. وبما يتفق مع نتائج الدراسات الاستعادية السابقة، وجدت IBCSG أن السرطانات الفصيصية تُلاحظ عادة في سن أكبر، وترتبط بأورام أكبر وباستئصال ثدي أكثر مقارنة بالقنوية. ولكن أُجريت ملاحظة جديدة أيضًا: كان للنوع النسيجي تأثيرات مهمة ومرتبطة بالزمن في البقاء دون مرض والبقاء الإجمالي. وهنا، مع أن السرطانات الفصيصية توفر ميزة مبكرة، فإن هذه الميزة لا تستمر طويلًا. ففي نهاية 6 سنوات، كانت معدلات البقاء دون مرض لدى مرضى السرطان الفصيصي أقل بدرجة مهمة من القنوي، وبعد 10 سنوات وُجدت معدلات البقاء الإجمالي أقل بصورة مهمة.

مع أنه من المعروف أن النكس المتأخر أكثر شيوعًا لدى مرضى السرطان الفصيصي، الذي يكون غالبًا إيجابي مستقبل الإستروجين، فإن ذلك لا يفسر بالكامل اختلاف مسار المرض بين السرطانين الفصيصي والقنوي. وتشير منحنيات البقاء المتشابهة لدى إيجابيي مستقبل الإستروجين وسلبييه إلى أن العوامل المعتمدة على الزمن المؤثرة في مسار السرطان الفصيصي مستقلة عن حالة مستقبل الإستروجين. ويُظهر ذلك احتمال وجود خصائص بيولوجية للسرطانات الفصيصية تختلف عن القنوية، وقد تؤثر هذه الفروق في مسار المرض والاستجابة للعلاج.

معدلات النكس وفروق الانتشار

كشفت دراسة IBCSG فرقًا آخر مرتبطًا بالنسيج:

• السرطان الموضعي النكس (التكرار) رغم تشابه معدلاته في السرطانين الفصيصي والقنوي،
• عانى مرضى السرطان القنوي نكسًا إقليميًا أكثر،
• بينما عانى مرضى السرطان الفصيصي نكسًا بعيدًا أكثر.

النقائل في المرض الذي يحدثها، تنتشر السرطانات القنوية عادة إلى العظم، بينما تميل الفصيصية إلى الانتشار لمناطق مثل الصفاق (غشاء البطن) والمبيضين والجهاز الهضمي. والنكس الرئوي أقل شيوعًا في السرطانات الفصيصية.

قد تختلف عوامل الخطر أيضًا

قد تختلف عوامل خطر السرطان الفصيصي عن المرتبطة بالقنوي. وفي تحليل تلوي لـ 25 دراسة رصدية عن التعرض الهرموني، للسرطان الفصيصي، العلاج التعويضي بالهرمونات، والعمر عند بدء الحيض والعمر عند انقطاعه، وُجد ارتباط أقوى. ولدى مستخدمي العلاج التعويضي بالهرمونات سابقًا أو حاليًا، وُجد ارتفاع الخطر النسبي للسرطان الفصيصي بمقدار 2 ضعف، بينما كان للقنوي 1.5؛ وأشارت بعض الدراسات الفردية إلى زيادة خطر الفصيصي ثلاثة أضعاف.

لدى مرضى السرطان الفصيصي، الرنين المغناطيسي (MR) رغم زيادة استخدام التصوير به، لم يُلاحظ تحسن واضح في النتائج الجراحية.

نتيجة جديرة بالاهتمام خصوصًا هي أن السرطانة الفصيصية الموضعية (LCIS) من أقوى عوامل خطر السرطان الفصيصي. أي إن السرطان الفصيصي الغازي يميل إلى التطور على أرضية LCIS. وتشترك السرطانة الفصيصية الموضعية مع الغازية في الخصائص النسيجية نفسها، ولكن الخلايا محدودة بالوحدات القنوية الفصيصية النهائية.

وفق بيانات برنامج الوبائيات والنتائج الأمريكي (SEER)، بعد تشخيص السرطانة الفصيصية الموضعية، يبلغ خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى المرضى خلال السنوات العشر التالية %11، وخلال عشرين سنة %20. وتشير هذه النسب إلى زيادة خطر سنوية متوسطة بنحو %1. والسرطانة الفصيصية الموضعية عامل خطر لتطور السرطانين القنوي والفصيصي؛ ولكن نحو %30 من السرطانات الناشئة على هذه الأرضية تظهر كسرطانة فصيصية صافية أو سرطانة تمزج الخصائص القنوية والفصيصية.

نظرة أقرب إلى النمط الظاهري والوراثة

النمط الظاهري، الخصائص الجسدية والبيولوجية القابلة للرصد لدى كائن حي (نسيج أو كائن) الناتجة عن بنيته الوراثية وتفاعلاته البيئية.

عند النظر بالتفصيل إلى النمط الظاهري لسرطان الثدي الفصيصي، يعرف اختصاصيو علم الأمراض منذ زمن طويل أن السمة المميزة للنمط الفصيصي هي فقدان، CDH1 المشفَّر بهذا الجين، بروتين E-cadherin الذي يوفر الترابط بين الخلايا. ويؤدي نقص هذا البروتين إلى نمط النمو غير المتماسك (أي غير الملتصق بعضه ببعض) المميز لخلايا السرطان الفصيصي.

معظم السرطانات الفصيصية ذات نمط ظاهري لمعي، وهذا يشمل غالبًا النوع اللمعي A (أي إيجابي مستقبل الإستروجين وسلبي HER2)، ومعدل تكاثر منخفض جدًا.

فيما يلي، تفاصيل تصنيف سرطان الثدي بحسب خصائصه البيولوجية والنوع الفرعي اللمعي A يمكن رؤيتها.

أطلس جينوم السرطان (TCGA) في مقارنة ضمن مجموعة بياناته بين السرطان الفصيصي الغازي اللمعي A والسرطان القنوي الغازي اللمعي A، في السرطانات الفصيصية، CDH1 طفراته مقارنة بنسبة %2 في الأورام القنوية، كانت بنسبة "لافتة" تبلغ %68، فرقًا لوحظ ذلك.

كذلك، FOXA1 وُجدت انحرافاته ممثلة أكثر في السرطانات الفصيصية، وأن FOXA1له تأثير مهم في إشارات مستقبل الإستروجين في السرطانات الفصيصية، وبالتالي قد يؤثر في المناهج العلاجية، وقد تحدد ذلك مؤخرًا.

تساهم هذه النتائج في فهم أفضل للخصائص الجزيئية للسرطانات الفصيصية واستجابتها للعلاج.

أمور يجب مراعاتها في التصوير

تؤدي النقاط المهمة الواجب مراعاتها أثناء التصوير دورًا حاسمًا في تحديد انتشار المرض وطرق العلاج. الجراحة المحافظة على الثدي في تطبيقاتها، فإن الأبعاد المناسبة للحواف (حد النسيج السليم حول الورم)، ودور العلاج قبل الجراحة، مسائل مهمة في تخطيط علاج المريض.

لا يختلف تدبير العقد اللمفاوية في السرطانات الفصيصية عن القنوية. ولكن لدى المرضى ذوي المرض الفصيصي، احتمال المرض العقدي ذي النقائل المجهرية (الصغيرة جدًا والمنتشرة) أعلى ويجب أخذ ذلك في الحسبان، وكذلك أن الرشف بإبرة دقيقة بتوجيه الموجات فوق الصوتية قد يكون أقل حساسية لهذه الآفات.

يبرز التصوير بالرنين المغناطيسي (MRG) أكثر الطرق فعالية لتحديد حجم الورم. ويبلغ معامل ارتباط MRG نحو 0.8، مما يعبر عن درجة دقة أعلى من طرق التصوير الأخرى.

ولكن من المفيد معرفة أن جميع طرق التصوير المتاحة ليست كاملة. وفي سلسلة من Mayo Clinic شملت 59 مريضًا استخدموا MRG، قُيّمت المطابقة ونسب التقليل والمبالغة بين تقديرات حجم الورم بـ MRG والأحجام المرضية النهائية. ومن اللافت أن التقديرات من الفحص السريري للثدي كانت مماثلة لنتائج MRG. ويُظهر ذلك الحاجة إلى تطوير طرق التصوير أكثر. وعمومًا، من المعروف أن استخدام MRG قبل الجراحة في تقييم السرطان الغازي للثدي يزيد معدلات استئصال الثدي.

شمل تحليل تلوي يقيّم تأثير استخدام MRG قبل الجراحة في علاج سرطان الثدي الغازي (الفصيصي والقنوي معًا) نحو 86 ألف مريض، وكشف نتائج مهمة للنتائج الجراحية. وارتبط استخدام MRG بزيادة معدلات استئصال الثدي، ولكنه لم يقلل معدل الحواف الإيجابية (وجود خلايا سرطانية عند الحد الجراحي) أو الحاجة إلى إعادة العملية. كذلك، ضاعف تقريبًا إجراء استئصال ثدي وقائي في الجهة المقابلة.

خصوصًا، أظهر تحليل مجموعة فرعية لست دراسات تشمل الحالات الفصيصية فقط، بخلاف التحليل الرئيسي، عدم زيادة استخدام استئصال الثدي. ولكنه كشف أيضًا عدم انخفاض معدلات إعادة العملية لدى مرضى السرطان الفصيصي الذين خضعوا لجراحة محافظة على الثدي.

يُظهر ذلك أنه رغم زيادة استخدام MRG لدى مرضى السرطان الفصيصي، لم يتحقق فعليًا تحسن واضح في النتائج الجراحية. وتقدم هذه النتائج نقاطًا مهمة للتفكير في فعالية استخدام MRG في علاج سرطان الثدي الغازي وتأثيره في قرارات الجراحة.

خطر النكس بعد العلاج

في دراسات نُشرت بين 2004 و2015، اكتُشفت معدلات نكس موضعي منخفضة جدًا و"مقبولة" لدى مرضى السرطان الفصيصي كما القنوي. وأشملها دراسة Galimberti وزملائه في 2011، التي أظهرت عند متابعة وسيطة 8.4 سنوات معدل نكس موضعي %5.7. وذُكر أن %3.9 منه حدث في منطقة الجراحة نفسها و%1.8 في مواضع أخرى. ولم يُوجد في الدراسة فرق في النكس الموضعي والإقليمي لدى من لديهم "حواف واضحة أوسع"، أي إن معدلات النكس لم تختلف عندما تجاوز عرض الحواف 10 mm.

كذلك، في دراسة لدى مرضى السرطان الفصيصي المعالجين في Brigham and Women’s Hospital/Dana Farber من 1997 إلى 2007، وعددهم 736، ذُكر أن نصفهم خضع لجراحة محافظة على الثدي وأن الجميع توبعوا 5 سنوات على الأقل. وعند متابعة وسيطة 72 شهرًا، لم يُلاحظ فرق في معدلات النكس الموضعي والإقليمي بين الجراحة المحافظة واستئصال الثدي، وكانت أقل من %5 لكلتا الطريقتين. وأظهرت الدراسة ارتباط النكس الموضعي والإقليمي بحجم الورم ودرجته وحالة الحواف النهائية، ولكن ليس بعرض الحافة النهائية.

ختامًا، يتضح أن ثمة حاجة إلى قياسات خاصة بالسرطان الفصيصي لتحديد مسار المرض بصورة أفضل لدى مرضى سرطان الثدي الفصيصي. وقد تتيح هذه القياسات مناهج علاج أدق وأكثر فعالية.

فيما يلي يمكن رؤية ملخص الجزء السابق من المقال بمخطط خريطة ذهنية:

اعتبارات العلاج التمهيدي

لدى مرضى السرطان الفصيصي، معدلات الاستجابة المرضية الكاملة في السلاسل المنشورة بين %1 و%6، منخفضة جدًا - وهي أقل من %9 إلى %20 الملاحظة لدى ذوي السرطان القنوي الإيجابي لمستقبل الإستروجين.

للعلاج الكيميائي التمهيدي في أكبر دراسة لتقييم الاستجابة له، جُمعت نتائج تسع تجارب ألمانية لدى مرضى أورام إيجابية مستقبل الإستروجين. وعمومًا، لدى 1.051 مريضًا بسرطان فصيصي، بلغ معدل الاستجابة المرضية الكاملة %6، بينما بلغ لدى مرضى السرطان القنوي %17 ‏(P < .001). ومن المهم أن الاستجابة المرضية الكاملة في المجموعة الفصيصية لم ترتبط بالبقاء دون مرض بعيد أو بالبقاء الإجمالي، بينما أثرت في النتائج اللاحقة لمرضى السرطان غير الفصيصي.

أن الاستجابة المرضية الكاملة في السرطان الفصيصي ليست تنبؤية بمسار المرض، بعد ذكر ذلك، الفحوص الجينومية مهمة.

أكثر الفحوص الجينومية التجارية المتاحة شيوعًا لسرطان الثدي، تُظهر قيمة تنبؤية بمسار المرض في السرطانات الفصيصية. ولكن استخدام درجة النكس ذات 21 جينًا من Oncotype DX مثير للجدل في هذا السرطان، ولم يُثبت بعد ما إذا كانت مفيدة لتقدير فائدة العلاج الكيميائي لهذه المجموعة.

شملت إحدى الدراسات الأكبر 6.467 مريضًا بسرطان فصيصي مبكر ودرجات نكس معروفة؛ وتلقى %19 منهم العلاج الكيميائي. وللبقاء الخاص بسرطان الثدي لخمس سنوات، "صنفت درجة النكس بصورة جيدة" بين مجموعات الخطر المنخفضة–المتوسطة والعالية–المتوسطة، ولكنها لم تحدد مجموعة فرعية تستفيد من العلاج الكيميائي. وكان هذا صحيحًا حتى في مجموعة الخطر المرتفع، ولكنها ضمت 177 مريضًا فقط. ويجب الإقرار أيضًا بأن حالة HER2 لم تكن متاحة لدى معظم المرضى.

توجد بين سرطاني الثدي الفصيصي والقنوي أوجه تشابه وفروق كثيرة بدأ فهمها حديثًا. ولفهم هذه الفروق بصورة أفضل وتقدير مسار المرض بدقة أكبر، توجد حاجة إلى فحوص مخصصة، ولا سيما لمرضى سرطان الثدي الفصيصي.

في هذا السياق، دراسة LobSig المطورة حديثًا متعددة البصمة الجينية تظهر ابتكارًا جديرًا بالاهتمام. ويضم هذا النظام مجموعة من 194 جينًا، ويقيّم التعبير الجيني وتحليلات عدد نسخ DNA بصورة متكاملة، ويحمل إمكانية تلبية الاحتياجات في علاج سرطان الثدي الفصيصي. وأُظهر تفوق LobSig في التنبؤ بمسار المرض على جميع الفحوص الأخرى المتاحة، مما يشير إلى زيادة استخدامه في علاج سرطان الثدي الفصيصي مستقبلًا. وقد تساهم هذه الابتكارات في تحسين رعاية المرضى بإتاحة تشخيص وعلاج السرطانات الفصيصية بفعالية أكبر.

يبيّن المخطط التالي معدلات الاستجابة المرضية الكاملة بين سرطان الثدي الفصيصي والقنوي، والاستجابة للعلاج الكيميائي التمهيدي، والفحوص الجينومية، وأهمية البصمة متعددة الجينات LobSig: