Что такое дольковый и протоковый рак молочной железы? Различия и лечение

По гистологическим характеристикам рак молочной железы подразделяют на несколько подтипов; наиболее распространённые среди них — дольковый и протоковый инвазивный рак. Они различаются тем, как раковые клетки растут и распространяются в ткани молочной железы.

Термин «инвазивный» означает способность раковых клеток покидать первоначальный очаг и проникать в окружающие ткани.

Протоковый инвазивный рак молочной железы возникает из клеток, выстилающих внутренние стенки молочных протоков, и является наиболее распространённым видом рака молочной железы.

Дольковый инвазивный рак молочной железы развивается в вырабатывающих молоко железах, или дольках, и встречается реже.

Оба вида рака имеют разные клинические характеристики, особенности ответа на лечение и течения заболевания.

Ниже представлена классификация рака молочной железы по различным характеристикам, учитываемым при выборе лечения.

В этой статье рассматривается, чем дольковый рак молочной железы отличается от более распространённого протокового по характерным особенностям, течению болезни и методам лечения. Понимание этих двух гистологических подтипов, имеющих ключевое значение для лечения рака молочной железы, играет важную роль в ведении заболевания и улучшении помощи пациентам. Мы подробно рассмотрим различия между дольковым и протоковым раком, их происхождение и влияние на выбор терапии.

Дольковый рак молочной железы

Дольковый рак молочной железы — относительно редкий подтип, который многие онкологи понимают не полностью.

Классический инвазивный дольковый рак характеризуется мелкими одинаковыми по виду, то есть мономорфными, клетками с круглыми ядрами и распространяющимся в ткани молочной железы некогезивным ростом: клетки теряют способность сцепляться друг с другом.

В 1970-х и 1980-х годах, по мере признания долькового рака самостоятельным видом опухоли, онкологи стали задаваться вопросом, требует ли он иного лечения, чем протоковый рак. Для лучшего понимания этой формы проводили ретроспективные исследования, но первая проспективная работа о ней была опубликована лишь в 2008 году.

Сравнение гистологических подтипов по выживаемости

International Breast Cancer Study Group (IBCSG) объединила результаты 15 испытаний более чем у 13 тысяч пациентов, гистологию которых определили при центральном патоморфологическом пересмотре. Как и в предыдущих ретроспективных работах, IBCSG обнаружила, что дольковый рак обычно встречается в более старшем возрасте, связан с более крупными опухолями и более частой мастэктомией, чем протоковый. Но появилось и новое наблюдение: гистологический тип существенно и зависимо от времени влиял на безрецидивную и общую выживаемость. Преимущество долькового рака на раннем этапе не сохранялось в долгосрочной перспективе. Через 6 лет безрецидивная выживаемость при дольковом раке была значимо ниже, чем при протоковом, а через 10 лет существенно ниже оказалась и общая выживаемость.

Хотя известно, что у пациентов с дольковым раком, преимущественно эстроген-рецептор-положительным, чаще возникают поздние рецидивы, это не полностью объясняет различия в течении долькового и протокового рака. Сходство кривых выживаемости у эстроген-рецептор-положительных и отрицательных пациентов указывает, что влияющие на течение долькового рака времязависимые факторы не зависят от рецепторного статуса. Это предполагает наличие биологических отличий долькового рака от протокового, способных влиять на течение болезни и ответ на лечение.

Различия в рецидивах и распространении

Исследование IBCSG выявило ещё одно различие, связанное с гистологией:

• частота местных рецидивов при дольковом и протоковом раке была сходной, но
• у пациентов с протоковым раком чаще возникали регионарные рецидивы, а
• у пациентов с дольковым — отдалённые.

При метастатическом заболевании протоковый рак обычно распространяется в кости, а дольковый склонен поражать брюшину, яичники и желудочно-кишечный тракт. Рецидивы в лёгких при дольковом раке встречаются реже.

Факторы риска тоже могут различаться

Факторы риска долькового рака могут отличаться от связанных с протоковым раком. В метаанализе 25 наблюдательных исследований воздействия гормонов для долькового рака выявлена более сильная связь с заместительной гормональной терапией, возрастом менархе — первой менструации — и менопаузы. У применявших гормональную заместительную терапию в прошлом или в настоящее время относительный риск долькового рака был повышен в 2 раза, протокового — в 1,5 раза; отдельные исследования сообщали о трёхкратном повышении риска долькового рака.

Несмотря на расширение применения магнитно-резонансной (МР) визуализации у пациентов с дольковым раком, заметного улучшения хирургических результатов не наблюдалось.

Особенно примечательно, что один из сильнейших факторов риска долькового рака — дольковая карцинома in situ (LCIS). Иными словами, инвазивный дольковый рак склонен развиваться на фоне LCIS. Дольковая карцинома in situ имеет те же гистологические черты, что и инвазивная дольковая карцинома, но её клетки ограничены терминальными протоково-дольковыми единицами.

По данным американской программы SEER, после диагноза дольковой карциномы in situ риск рака молочной железы в следующие десять лет составляет 11%, а в течение двадцати — 20%. Эти показатели указывают на средний ежегодный прирост риска примерно на 1%. Дольковая карцинома in situ — фактор риска как протокового, так и долькового рака; однако около 30% развивающихся на её фоне опухолей представляют собой чистую дольковую карциному или карциномы со смешанными протоковыми и дольковыми чертами.

Более пристальный взгляд на фенотип и генетику

Фенотип — наблюдаемые физические и биологические характеристики живого объекта, ткани или организма, возникающие в результате взаимодействия его генетического устройства с окружающей средой.

При подробном рассмотрении фенотипа долькового рака молочной железы патоморфологам давно известно, что его характерный признак — потеря белка E-кадгерина, кодируемого геном CDH1 и обеспечивающего межклеточные связи. Недостаток этого белка приводит к характерному для долькового рака некогезивному росту, при котором клетки не сцепляются друг с другом.

Большинство дольковых опухолей имеет люминальный фенотип, преимущественно люминальный A , то есть положительные эстрогеновые рецепторы, отрицательный HER2 и очень низкую скорость пролиферации.

Ниже представлены подробности классификации рака молочной железы по биологическим характеристикам и подтип люминальный A .

В наборе данных Атласа ракового генома (TCGA) при сравнении люминального A инвазивного долькового и люминального A инвазивного протокового рака выявили «поразительное» различие: частота мутаций CDH1 при дольковом раке составляла 68% против 2% при протоковых опухолях .

Кроме того, недавно установлено, что нарушения FOXA1 чаще представлены при дольковом раке, а FOXA1 существенно влияет на передачу сигналов эстрогенового рецептора при дольковом раке и, следовательно, потенциально может влиять на лечебные подходы.

Эти данные помогают лучше понять молекулярные характеристики долькового рака и его ответ на лечение.

Что следует учитывать при визуализации

Важные аспекты визуализации играют ключевую роль в определении распространённости заболевания и методов лечения. При органосохраняющей операции на молочной железе существенными вопросами планирования являются необходимая ширина краёв — границы здоровой ткани вокруг опухоли — и роль предоперационного лечения.

Ведение лимфатических узлов при дольковом раке не отличается от протокового. Но необходимо учитывать, что у пациентов с дольковым раком выше вероятность микрометастатического поражения лимфатических узлов , то есть очень мелких распространившихся очагов, а тонкоигольная аспирация под контролем УЗИ может быть менее чувствительной при таких поражениях.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) выделяется как наиболее эффективный метод определения размера опухоли. Коэффициент корреляции для МРТ составляет примерно 0,8, что отражает более высокую точность относительно других методов визуализации.

Однако следует помнить, что ни один существующий метод визуализации не совершенен. В серии Mayo Clinic из 59 пациентов, которым проводили МРТ, оценили совпадение размеров по МРТ с окончательными патоморфологическими размерами, а также частоту недооценки и переоценки. Примечательно, что оценки при клиническом осмотре молочной железы оказались такими же, как по МРТ. Это показывает необходимость дальнейшего совершенствования визуализации. В целом известно, что предоперационная МРТ при оценке инвазивного рака молочной железы увеличивает частоту мастэктомий.

Метаанализ влияния предоперационной МРТ на лечение инвазивного рака молочной железы — как долькового, так и протокового — охватывал около 86 тысяч пациентов и дал важные результаты относительно хирургии. Применение МРТ было связано с увеличением частоты мастэктомии, то есть операции на молочной железе, но не уменьшало частоту положительных краёв с раковыми клетками на границе резекции или потребность в повторной операции. Кроме того, МРТ почти удваивала частоту профилактической мастэктомии противоположной молочной железы.

В частности, подгрупповой анализ шести исследований, включавших только дольковый рак, в отличие от основного анализа не показал роста частоты мастэктомии. Но он также не выявил уменьшения частоты повторных операций при дольковом раке после органосохраняющей хирургии.

Таким образом, несмотря на расширение применения МРТ при дольковом раке, заметного улучшения хирургических результатов она фактически не обеспечила. Эти результаты заставляют задуматься об эффективности МРТ при инвазивном раке молочной железы и её влиянии на решения об операции.

Риск рецидива после лечения

В исследованиях, опубликованных с 2004 по 2015 год, при дольковом раке, как и при протоковом, выявили довольно низкую и «приемлемую» частоту местных рецидивов. Самое масштабное исследование Galimberti и коллег 2011 года показало частоту местного рецидива 5,7% при медиане наблюдения 8,4 года. Из этого 3,9% приходилось на ту же область, где была операция, а 1,8% — на другие места. Различий в локорегионарных, то есть местных и регионарных, рецидивах у пациентов с «более широкими чистыми краями» не выявлено: при ширине края более 10 mm частота рецидивов не различалась.

В исследовании 736 пациентов с дольковым раком, лечившихся с 1997 по 2007 год в Brigham and Women's Hospital/Dana Farber, половина перенесла органосохраняющую операцию, а всех наблюдали не менее 5 лет. При медиане наблюдения 72 месяца частота местных и регионарных рецидивов после органосохраняющей операции и мастэктомии не различалась и при обоих методах была ниже 5%. Исследование связало локорегионарные рецидивы с размером опухоли, степенью злокачественности и окончательным статусом краёв, но не с их окончательной шириной.

Таким образом, для более точного определения течения долькового рака молочной железы необходимы специфические для него показатели. Они могут сделать лечебные подходы более точными и эффективными.

Ниже приведена интеллект-карта, кратко излагающая рассмотренную до этого момента часть статьи:

Вопросы неоадъювантного лечения

У пациентов с дольковым раком частота полного патоморфологического ответа в опубликованных сериях составляет от 1% до 6% и очень низка — ниже, чем от 9% до 20%, наблюдаемых при эстроген-рецептор-положительном протоковом раке.

В крупнейшем исследовании оценки ответа на неоадъювантную химиотерапию объединили результаты девяти немецких испытаний у пациентов с эстроген-рецептор-положительными опухолями. В целом у 1051 пациентов с дольковым раком частота полного патоморфологического ответа составила 6%, а при протоковом — 17% (P < 0,001). Важно, что в дольковой подгруппе полный патоморфологический ответ не был связан с выживаемостью без отдалённого заболевания или общей выживаемостью, тогда как при недольковом раке он влиял на последующие исходы.

Поскольку полный патоморфологический ответ при дольковом раке не предсказывает течение заболевания , важны геномные тесты .

Наиболее распространённые коммерчески доступные геномные тесты для рака молочной железы представлены как прогностические инструменты при дольковом раке. Но применение 21-генного показателя риска рецидива Oncotype DX при этом раке спорно: его полезность для прогнозирования пользы химиотерапии в этой группе пока не доказана.

Одно из крупных исследований охватило 6467 пациентов с ранним дольковым раком и известными показателями риска рецидива; 19% получали химиотерапию. По пятилетней специфической для рака молочной железы выживаемости показатель «хорошо разделял» группы низкого-среднего и высокого-среднего риска, но не выявил подгруппу, получавшую пользу от химиотерапии. Это относилось даже к группе высокого риска, хотя она включала только 177 пациентов. Также следует признать, что у большинства пациентов сведения о HER2 отсутствовали.

Между дольковым и протоковым раком молочной железы есть как сходства, так и множество различий, которые только начинают понимать. Чтобы лучше разобраться в них и точнее прогнозировать течение болезни, нужны специализированные тесты, особенно для долькового рака молочной железы.

В этом отношении новое исследование многогенной сигнатуры LobSig представляет собой примечательную инновацию. Система включает 194 гена и интегрирует анализ экспрессии генов с числом копий ДНК, потенциально отвечая на потребности лечения долькового рака молочной железы. Было показано превосходство LobSig над всеми другими существующими тестами в прогнозировании течения болезни, что указывает на более широкое применение в будущем. Подобные инновации могут способствовать более эффективной диагностике и лечению долькового рака и улучшению помощи пациентам.

На следующей схеме показаны частота полного патоморфологического ответа при дольковом и протоковом раке, ответ на неоадъювантную химиотерапию, геномные тесты и значение многогенной сигнатуры LobSig: