Lobüler ve Duktal Meme Kanseri Nedir? Farklılıkları ve Tedavisi

Meme kanseri, histolojik özelliklerine göre çeşitli alt türlere ayrılır, bunlar arasında en yaygın olanları lobüler ve duktal invaziv meme kanseridir. Bu iki alt tür, kanser hücrelerinin meme dokusunda nasıl büyüdüğü ve yayıldığı açısından farklılıklar gösterir.

"İnvaziv" terimi,  kanser hücrelerinin orijinal başlangıç noktasından ayrılıp çevre dokulara sızma yeteneğine sahip olduğunu ifade eder.

Duktal invaziv meme kanseri, memenin süt kanallarının iç duvarlarını kaplayan hücrelerden köken alır ve en yaygın meme kanseri türüdür.

Lobüler invaziv meme kanseri, süt üreten bezler (lobüller) içinde gelişir ve daha nadir görülen bir türdür.

Her iki kanser türü de farklı klinik özelliklere, tedaviye yanıt biçimlerine ve hastalık gidişatlarına sahiptir.

Aşağıda, farklı özelliklerine göre meme kanserinde sınıflandırma görülebilir. Tedavi kararı için bu özellikler dikkate alınır.

Tümör Histolojisine Göre	Tümör Biyolojisine Göre	Tümör Yayılımına Göre
Duktal karsinoma in situ (DCIS)	Hormon pozitif, HER2 pozitif	Erken evre
Lobüler karsinoma in situ (LCIS)	Hormon pozitif, HER2 negatif	Bölgesel ileri evre
Duktal invaziv karsinom	Hormon negatif, HER2 pozitif	Metastatik (4. evre)
Lobüler invaziv karsinom	Triple negatif
İnflamatuvar
Müsinöz
Tübüler

Bu makalede, lobüler meme kanserinin, daha sık görülen duktal meme kanserine kıyasla karakteristik özellikleri, hastalığın seyri ve tedavi yöntemlerinde nasıl farklılık gösterdiği incelenmektedir. Meme kanseri tedavisinde kritik öneme sahip olan bu iki histolojik alt türün anlaşılması, hastalığın yönetiminde ve hasta bakımının iyileştirilmesinde önemli bir rol oynar. Makalemiz, lobüler ve duktal meme kanseri arasındaki farklılıkları, bu farklılıkların nasıl ortaya çıktığını ve tedavi seçeneklerinin nasıl etkilendiğini derinlemesine ele alacaktır.

Lobüler Meme Kanseri

Lobüler meme kanseri, görece nadir görülen bir alt türdür ve birçok onkolog tarafından tam olarak kavranmamıştır.

Klasik invaziv lobüler kanser, küçük ve aynı görünümde (monomorfik) hücreler, yuvarlak çekirdekler ve meme dokusu içerisinde yayılan, hücreler arası yapışkanlık özelliğini kaybetmiş (kohesif olmayan) bir büyüme modeliyle tanımlanır.

1970'lerde ve 1980'lerde, lobüler kanserin kendine özgü bir tümör türü olarak tanınması arttıkça, dönemin kanser uzmanları bu kanser türünün duktal kanserden farklı bir tedavi gerektirip gerektirmediğini sorgulamaya başladılar. Lobüler kanserin bu formunun daha iyi anlaşılması amacıyla geriye dönük çalışmalar yapıldı; ancak bu kanser türü üzerine ilk ileriye dönük (prospektif) araştırma 2008 yılına kadar yayımlanmadı.

Sağkalım Oranlarına Göre Histolojik Alt Tiplerin Karşılaştırılması

Uluslararası Meme Kanseri Çalışma Grubu (IBCSG), merkezi patoloji incelemesi yoluyla histolojisi belirlenmiş 13 binden fazla hastayı kapsayan 15 denemenin sonuçlarını bir araya getirdi. Daha önce yapılan geriye dönük çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu bir şekilde, IBCSG, lobüler kanserlerin duktal kanserlere göre genellikle daha ileri yaşta görüldüğünü, daha büyük tümörlerle ilişkili olduğunu ve daha fazla mastektomi işlemi uygulandığını saptadı. Bununla birlikte, yeni bir gözlem de yapıldı: Histolojik türün, hastalıksız ve genel sağkalım üzerinde önemli ve zamanla ilişkili etkileri bulunmaktaydı. Bu durumda, lobüler kanserler, erken evrede avantaj sağlasa da, bu avantaj uzun vadede sürmemekteydi. 6 yıl sonunda, lobüler kanserli hastaların hastalıksız sağkalım oranları, duktal kanserli hastalara kıyasla anlamlı derecede daha düşüktü ve 10 yıl sonra genel sağkalım oranları önemli ölçüde daha düşük bulundu.

Çoğunlukla östrojen reseptörü pozitif olan lobüler kanserli hastalarda geç dönemde nükslerin (tekrar) daha sık görüldüğü bilinse de, bu durum lobüler ve duktal kanserler arasındaki hastalık gidişatı farklılığını tam olarak açıklamıyor. Östrojen reseptörü pozitif ve negatif hastalarda sağkalım eğrilerinin benzer oluşu, lobüler kanserlerde hastalık gidişatını etkileyen zaman bağımlı faktörlerin östrojen reseptörü durumundan bağımsız olduğuna işaret ediyor. Bu, lobüler kanserlerin, duktal kanserlerden farklı biyolojik özelliklere sahip olabileceğini ve bu farklılıkların hastalığın seyri ve tedaviye yanıt üzerinde etkili olabileceğini gösteriyor.

Nüks Oranları ve Yayılma Farklılıkları

IBCSG çalışması, histolojiye bağlı başka bir farkı da ortaya çıkardı:

• lokal kanser nüks (tekrar) oranları lobüler ve duktal kanserler için benzer olmasına rağmen,
• duktal kanserli hastalar daha fazla bölgesel nüks yaşarken,
• lobüler kanserli hastalar daha fazla uzak nüks yaşadı.

Metastaz yapan hastalıkta, duktal kanserler genellikle kemiğe yayılırken, lobüler kanserler periton (karın zarı), overler ve mide-bağırsak sistemi gibi alanlara yayılmaya eğilimlidir. Lobüler kanserlerde akciğer nüksü daha az yaygındır.

Risk Faktörleri de Farklı Olabilir

Lobüler kanser için risk faktörleri, duktal kanserle ilişkili olan risk faktörlerinden farklılık gösterebilir. Hormon maruziyeti üzerine yapılan 25 gözlemsel çalışmanın meta-analizinde, lobüler kanser için hormon replasman tedavisi, menarş (ilk adet) yaşı ve menopoz yaşı ile daha güçlü bir ilişki saptandı. Hormon replasman tedavisi geçmişte kullanan veya halen kullananlarda, lobüler kanser için göreceli risk artışı 2 kat olarak bulunurken, duktal kanser için bu oran 1.5 idi; bazı bireysel çalışmalar lobüler kanser için üç kat artmış bir risk belirtti.

Lobüler kanserli hastalarda manyetik rezonans (MR) görüntülemenin kullanımının artmasına rağmen, cerrahi sonuçlarda belirgin bir iyileşme gözlemlenmedi.

Özellikle dikkate değer bir bulgu, lobüler kanser için en güçlü risk faktörlerinden birinin, lobüler karsinom in situdur (LCIS). Yani lobüler invaziv kanser, LCIS zemininde gelişme eğilimindedir. Lobüler karsinom in situ, invaziv lobüler karsinomla aynı histolojik özellikleri paylaşır, ancak hücreler terminal dukt lobüler ünitelerle sınırlıdır.

ABD Epidemiyoloji ve Sonuçlar Programı (SEER) verilerine göre, lobüler karsinom in situ teşhisi konduktan sonra, hastaların sonraki on yıl içinde meme kanserine yakalanma riski %11, yirmi yıl içinde ise %20'dir. Bu oranlar, yıllık ortalama yaklaşık %1'lik bir risk artışına işaret etmektedir. Lobüler karsinom in situ, hem duktal hem de lobüler kanserlerin gelişimi için bir risk faktörüdür; ancak bu durumun zemininde gelişen kanserlerin yaklaşık %30'u saf lobüler karsinom veya duktal ve lobüler özelliklerin karıştığı karsinomlar olarak ortaya çıkmaktadır.

Fenotipe ve Genetiğe Daha Yakından Bakış

Fenotip, bir canlının (doku veya organizma) genetik yapısı ve çevresel etkileşimlerin sonucu olarak ortaya çıkan gözlemlenebilir fiziksel ve biyolojik özellikleridir.

Lobüler meme kanserinin fenotipine detaylı bir bakış açısıyla, patologlar uzun süredir lobüler fenotipin karakteristik özelliğinin, CDH1 geni tarafından kodlanan ve hücreler arası bağlantıyı sağlayan E-kaderin proteininin kaybı olduğunu biliyorlar. Bu proteinin eksikliği, lobüler kanser hücrelerinin kendine özgü kohesif olmayan (yani birbirine yapışmayan) büyüme modeline yol açar.

Lobüler kanserlerin çoğu luminal fenotiptedir ve bu da çoğunlukla luminal A türünü (yani, östrojen reseptörü pozitif ve HER2 negatif) ve çok düşük bir çoğalma oranını içerir.

Aşağıda, biyolojik özelliklerine göre meme kanseri sınıflamasının detayları ve luminal A alt türü görülebilir.

Kanser Genom Atlası (TCGA) veri setinde yapılan bir karşılaştırmada, luminal A invaziv lobüler kanserler ve luminal A invaziv duktal kanserler arasında, lobüler kanserlerde CDH1 mutasyonlarının duktal tümörlerdeki %2'ye karşın %68 gibi "çarpıcı" bir oranda fark olduğu gözlemlendi.

Ayrıca, FOXA1 sapmalarının lobüler kanserlerde daha fazla temsil edildiği ve FOXA1'in lobüler kanserlerdeki östrojen reseptörü sinyallemesi üzerinde önemli bir etkisi olduğu, dolayısıyla potansiyel olarak tedavi yaklaşımlarını etkileyebileceği yakın zamanda belirlendi.

Bu bulgular, lobüler kanserlerin moleküler karakteristiğinin ve tedaviye yanıtının daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunuyor.

Görüntülemede Dikkate Alınması Gereken Hususlar

Görüntüleme sürecinde dikkate alınması gereken önemli noktalar, hastalığın yayılımını ve tedavi yöntemlerini belirlemede kritik rol oynar. Meme koruyucu cerrahi uygulamalarında marjinlerin (tümör çevresindeki sağlıklı doku sınırı) uygun boyutlarının ne olması gerektiği ve preoperatif (ameliyat öncesi) tedavinin rolü, hastanın tedavi planlamasında önemli hususlardır.

Nodal (lenf düğümü) yönetimi, lobüler kanserlerde duktal kanserlerden farklı değildir. Ancak, lobüler hastalığı olan hastaların mikrometastatik (çok küçük ve yayılmış) nodal hastalığa sahip olma olasılığının daha yüksek olduğu ve ultrason rehberliğinde yapılan ince iğne aspirasyonunun bu tür lezyonlarda daha az hassas olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), tümör boyutunun belirlenmesinde en etkili yöntem olarak öne çıkar. MRG'nin korelasyon katsayısı yaklaşık 0.8 civarında olup, bu oran diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha yüksek bir doğruluk derecesini ifade eder.

Ancak, mevcut tüm görüntüleme yöntemlerinin kusursuz olmadığını bilmekte fayda var. Mayo Kliniği'nin MRG kullanan 59 hastayı içeren bir serisinde, MRG ile elde edilen tümör boyut tahminleri ile nihai patolojik tümör boyutları arasındaki uyum, küçültme ve büyütme oranları değerlendirilmiştir. Dikkat çekici bir nokta olarak, klinik meme muayenesi ile elde edilen tahminlerin MRG ile elde edilen sonuçlarla aynı olduğu görülmüştür. Bu durum, görüntüleme yöntemlerimizin daha da geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Genel olarak, invaziv meme kanseri değerlendirmelerinde preoperatif MRG kullanımının mastektomi oranlarını artırdığı bilinmektedir.

Invaziv meme kanseri (hem lobüler hem de duktal) tedavisinde preoperatif MRG kullanımının etkilerini değerlendiren bir meta-analiz, yaklaşık 86 bin hastayı kapsıyordu ve bu analiz, cerrahi sonuçlar açısından önemli bulgular ortaya koydu. MRG kullanımı, mastektomi (meme ameliyatı) yapılma oranlarını artırmakla ilişkilendirildi, ancak pozitif marjin (kanser hücrelerinin cerrahi sınırda bulunması) oranını veya yeniden operasyon ihtiyacını azaltmadı. Ayrıca, MRG kullanımı, karşı tarafta profilaktik (önleyici) mastektomi yapılmasını neredeyse ikiye katladı.

Özellikle, yalnızca lobüler kanser vakalarını içeren altı çalışmanın alt grup analizi, ana analizin aksine, mastektomi kullanımında bir artış olmadığını gösterdi. Ancak, bu analiz aynı zamanda, meme koruyucu cerrahi uygulanan lobüler kanser hastalarında yeniden operasyon oranlarında bir azalma olmadığını da ortaya koydu.

Bu durum, lobüler kanserli hastalarda MRG kullanımının artmasına rağmen, aslında cerrahi sonuçlarda belirgin bir iyileşme sağlamadığını göstermektedir. Bu sonuçlar, invaziv meme kanseri tedavisinde MRG kullanımının etkinliği ve ameliyat kararları üzerindeki etkisi açısından önemli düşündürücü noktalar sunmaktadır.

Tedavi Sonrası Nüks Riski

2004 ile 2015 yılları arasında yayınlanan çalışmalarda, duktal kanserli hastalarda olduğu gibi, lobüler kanserli hastalarda da oldukça düşük ve "kabul edilebilir" seviyede lokal/yerel nüks oranları tespit edilmiştir. Bu çalışmaların en kapsamlısı, 2011 yılında Galimberti ve diğerleri tarafından gerçekleştirilen çalışma olup, ortanca 8.4 yıl takip süresinde yerel nüks oranının %5.7 olduğunu göstermiştir. Bu oranın %3.9'unun cerrahi yapılan aynı bölgede, %1.8'inin ise farklı yerlerde gerçekleştiği belirtilmiştir. Çalışmada, "daha geniş açık marjinlere" sahip hastalar için lokorejyonel (yerel ve bölgesel) nükslerde bir fark bulunmadığı, yani marjin genişliklerinin 10 mm'den fazla olduğu durumlarda nüks oranlarının farklı olmadığı ifade edilmiştir.

Ayrıca, Brigham ve Kadın Hastanesi/Dana Farber'de 1997'den 2007'ye kadar tedavi edilen 736 lobüler kanser hastası üzerinde yapılan bir çalışmada, hastaların yarısının meme koruyucu cerrahi geçirdiği ve tümünün en az 5 yıl takip edildiği belirtilmiştir. Bu çalışmada, ortanca 72 ay takip süresinde, meme koruyucu cerrahi ve mastektomi arasında lokal ve bölgesel nüks oranlarında bir fark bulunmadığı, her iki tedavi yöntemi için de nüks oranlarının %5'ten az olduğu gözlemlenmiştir. Çalışma, lokal ve bölgesel nüksün tümör boyutu, derecesi ve nihai marjin durumu ile ilişkili olduğunu, ancak nihai marjin genişliği ile ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

Sonuç olarak, lobüler meme kanseri olan hastalar için hastalığın gidişatını daha iyi belirlemek adına lobüler kansere özgü ölçümlere ihtiyaç duyulduğu anlaşılmaktadır. Bu tür ölçümler, tedavi yaklaşımlarının daha hassas ve etkili olmasını sağlayabilir.

Aşağıda, yazının şimdiye kadar olan kısmının zihin haritası diagramı ile özeti görülebilir:

Neoadjuvan Tedavi Hususları

Lobüler kanserli hastalarda patolojik tam yanıt oranları yayınlanmış serilerde %1 ile %6 arasında çok düşüktür - bu da, östrojen reseptörü pozitif duktal kanserli olanlarda görülen %9 ile %20'ye göre daha düşüktür.

Neoadjuvan kemoterapiye yanıtı değerlendirmek için yapılan en büyük çalışmada, östrojen reseptörü pozitif tümörleri olan hastalarla yapılan dokuz Alman denemesinin sonuçlarını derlendi. Genel olarak, 1.051 lobüler kanserli hastada patolojik tam yanıt oranı %6 iken, duktal kanserli hastalarda %17 idi (P < .001). Önemli bir nokta olarak, lobüler alt grupta patolojik tam yanıt, uzak hastalıksız veya genel sağkalım ile ilişkilendirilmemişken, lobüler-olmayan kanserli hastaların sonraki sonuçları üzerinde etkili oldu.

Lobüler kanserde patolojik tam yanıtın hastalık gidişatı için öngörücü olmadığını belirttikten sonra, genomik testler önemli.

Meme kanseri için mevcut ticari olarak bulunan en yaygın genomik testler, lobüler kanserlerde hastalık gidişatını öngörücü olarak gösteriliyor. Ancak, Oncotype DX 21-gen Nüks Skoru kullanımı bu kanserde tartışmalıdır, bu grupta kemoterapinin yararını tahmin etmede faydalı olup olmadığının henüz kanıtlanmadı.

Daha büyük çalışmalardan biri, erken evre lobüler kanseri ve bilinen Nüks Skorları olan 6.467 hastayı kapsadı; hastaların %19'u kemoterapi aldı. Beş yıllık meme kanseri özgül sağkalım için Nüks Skoru, düşük-orta ve yüksek-orta risk grupları arasında "güzel bir şekilde sınıflandırdı", ancak kemoterapiden yarar gören bir alt grubu tanımlamadı. Bu, yüksek risk grubu için bile geçerliydi, ancak bu alt grup sadece 177 hastadan oluşuyordu. Ayrıca, çoğu hastada HER2 durumu mevcut olmadığını kabul etmek lazım.

Lobüler ve duktal meme kanserleri arasında hem benzerlikler hem de şu anda yeni anlaşılmaya başlanan birçok farklılık bulunmaktadır. Bu farklılıkların daha iyi anlaşılması ve hastalığın gidişatı ile ilgili daha doğru tahminler yapabilmek için, özellikle lobüler meme kanseri olan hastalar için özelleştirilmiş testlere ihtiyaç duyuluyor.

Bu bağlamda, yeni geliştirilen LobSig çoklu gen imzası çalışması dikkate değer bir yenilik olarak karşımıza çıkıyor. 194 genlik bir seti içeren ve gen ifadesi ile DNA kopya sayısı analizlerini bütünleşik bir şekilde değerlendiren bu sistem, lobüler meme kanseri tedavisindeki ihtiyaçları karşılayabilecek potansiyel taşıyor. LobSig'in, hastalık gidişatını tahmin etme açısından mevcut diğer tüm testlere kıyasla üstün olduğu gösterilmiş, bu da gelecekte bu testin lobüler meme kanseri tedavisinde daha fazla kullanılacağına işaret ediyor. Bu tür yenilikler, lobüler kanserlerin daha etkili bir şekilde teşhis ve tedavi edilmesine olanak sağlayarak hasta bakımının iyileştirilmesine katkıda bulunabilir.

Aşağıdaki diyagramda, lobüler ve duktal meme kanseri arasındaki patolojik tam yanıt oranları, neoadjuvan kemoterapiye yanıt, genomik testler ve LobSig çoklu gen imzasının önemi belirtilmektedir: