2018 Dünya Kanser İstatistikleri'ne göre her yıl 2.1 milyon kişiye meme kanseri tanısı konmakta ve 617 bin kişi bu kanser nedeni ile yaşamını kaybetmektedir. Türkiye'de ise 2018 yılında 22.345 kişi yeni meme kanseri tanısı aldı ve bu kansere bağlı 5.452 yaşam kaybı gerçekleşti. Kanser tarama yöntemlerinin yaygınlaşması ile erken evre hastalık oranının artması ve tedavideki gelişmeler sayeside meme kanserinde 5 yıllık sağkalım oranları %90'a yaklaşmış durumdadır. Erken evrelerde ise bu oran %95'in üzerindendir. Hal böyle olunca, meme kanseri tedavisinde oldukça etkili olan kemoterapinin gerekliliği tartışılmaya başlandı. Artık günümüzde meme kanseri olan hastaların birçoğu için ameliyat sonrası kemoterapinin ek fayda sağlamadığını biliyoruz. Bu durumda kemoterapi almayacak hastaları en doğru şekilde seçmek ve kanserin tekrarlama riskini belirlemek için tümörün moleküler özelliklerini ortaya çıkaran genomik testler (örneğin Oncotype Dx), onkolojinin yeni gerekliliği haline geldi.
Meme kanserinde kemoterapi almak şart mı?
Atık net bir şekilde biliyoruz ki, erken evre meme kanseri tanılı kadınların birçoğunda, kanserin tekrarlama riskini belirleyen genomik testleri kullanarak kemoterapiden kaçınabiliriz. Genomik testler ile, erken evre koltuk altı lenf bezlerine metastaz yapmamış hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif meme kanserli hastaların %70’nin kemoterapisiz sadece hormon baskılayıcı tedavi ile takip edilebileceği ortaya konmuştur.
Meme kanserinde genomik testlerden önce tedavi kararı şu klinik ve patolojik faktörlere göre verilmekte idi:
- hormon reseptörü pozitifliği,
- insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) durumu,
- tümör boyutu, derecesi (grade) ve Ki67 skoru,
- kanserin lenf noduna yayılıp yayılmadığı,
- hastanın yaşı ve genel performans durumu.
Fakat günümüzde tümörün moleküler özelliklerini ortaya koyan genomik testler var ve bu testler bize gösteriyor ki, hormon ve HER2 pozitifliği dışında tümörün biyolojik davranışını tahmin etmek için kullandığımız tümör boyutu, derecesi ve Ki67 gibi faktörler, tümörün agresifliğini ve dolayısı ile kemoterapi ihtiyacını belirlemede hiç de hassas değil.
Bu testler meme kanserinde tedavi anlayışımızı geliştirmesine ve tedavi kararlarını kişiselleştirmeye yardımcı olmasına rağmen, doktorlar bu amaçla geliştirilen 5 farklı genomik testten - ki bunlara rekürrens (tekrar) skoru diyoruz - hangisini seçecekleri ve varsa bir testin diğerine göre avantajlarını belirlemede zorluklarla karşılaşırlar.
Meme kanserinde, hastalığın tekrarlama riskini belirleyen genomik testler hangileridir?
Meme kanseri ameliyatı sonrası kemoterapi almayacak hastaları belirlemede 5 genomik test kullanılmaktadır:
- Oncotype Dx (21 gen testi): En yaygın kullanılan ve hakkında şimdiye kadar en fazla bilimsel araştırma yapılan tetstir. Hem ASCO (Amerikan Klinik Onkoloji Derneği) hem NCCN (ABD Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı) rehberlerinde önerilir.
- MammaPrint (70 gen testi): ASCO önerisi var; NCCN önerisi yok
- Meme Kanseri İndeksi: ASCO önerisi var; NCCN önerisi yok
- Endopredict (12 gen testi): ASCO önerisi var; NCCN önerisi yok
- Prosigna (50 gen testi): ASCO önerisi var; NCCN önerisi yok
Bu testler, hastanın meme kanseri dokusunun (patoloji bloğu) genetik analizlerle incelenmesiyle gerçekleştirilir. Tümör dokusunda bir grup meme kanseri geni analiz edilir ve bu genlerin ne kadar etkin oldukları değerlendirilir.
Bu testler hangi hastalara yapılmalı? Bu testlerden hangisini kime önerelim? Sonuçlarını onkolog nasıl yorumlar? Gelin birkaç yıl önce gördüğüm bir hastanın öyküsü ile konuya giriş yapalım:
Hastamız Avrupa ülkelerinden birinde yaşıyor, dört çocuklu, 55 yaşında, meme kanseri nedeniyle ameliyat olmuş. Doktoru hastamıza erken evre meme kanseri olduğunu, koltuk altı lenf bezlerine metastaz olmadığını ancak tümör türü ve kanserin boyutunun 1 cm’nin üzerinde olduğunu söyleyerek koruyucu amaçlı akıllı ilaç ve kemoterapi kullanması gerektiğini kendisine iletmiş ve kabul ederse tedavisine başlayacaklarını söylemiş. Hastamız tedaviyi kabul etmemiş ve takip edilmesini istemiş.
Hastamız bana, ameliyattan uzunca bir süre sonra ikinci görüş almak amacı ile gelmişti. Kendisine neden kemoterapi almadığını sorduğumda, “Karşılaştığım kemoterapi alan hastalar çok kötü durumdaydı” dedi ve kendisinin de bu tür durumlar ile karşılaşmaktan korktuğunu bu nedenle tedaviyi reddettiğini söyledi.
Hastalığı ve türü ile ilgili yeterince bilgili değildi ve kemoterapi yan etkileri, koruyucu kemoterapi, akıllı ilaç tedavisi gibi tedavileri de yeterince kavrayamamıştı. Günümüzde özellikle meme kanseri koruyucu kemoterapi ve akıllı ilaçları uygulamakta zorlanmadığımızı, eskisi gibi ciddi düzeyde bulantı-kusmaları artık hastalarımızın yaşamadığını, kendi kanserinin bugüne değin karşılaştığı ileri evre ve zor hastalar ile benzeşmediğini de bilmiyordu. Hastamıza göre neredeyse tüm kanser hastaları benzerdi ve tüm tedaviler de benzer düzeyde yan etki yapardı. Oysa eldeki veriler eşliğinde kemoterapi ve akıllı ilaç kombinasyonunu almak onun için en uygun olanıydı. Bu sayede gelecekte hastalığının tekrarlama riski azalacak ve kanserin tekrarlamasına bağlı yaşam kaybı riski en az orana inecekti.
Günümüzde kemoterapileri oldukça iyi yönetebilmemiz, gerektiğinde akıllı ilaçlar ile kombine tedavileri başarı ile uygulayabilmemiz sayesinde meme kanseri ameliyatı sonrası hastalarımıza kanserin tekrarlama riskini azaltmak amacı ile çoğunlukla koruyucu (adjuvan) tedavi öneririz. Bununla birlikte bir grup hasta var ki kemoterapi vermek bir şey kazandırmaz ve yararından daha fazla zararı olabilir. Bu hastalarda kanserin tekrarlama riski oldukça azdır ve tedavi almayacak hastanın seçimi son derece önemlidir.
Kemoterapinin uygun olmadığı hastalar – Kimlerdir ve nasıl belirliyoruz?
İşin ustalığı kime kemoterapi verilmeyeceğinin doğru saptanmasıdır.
Erken evre meme kanserli hastaları - hastalığın bölgesel yayılımına göre - 2 gruba ayırabiliriz:
- lenf bezine sirayet etmiş, yani metastaz yapmış hastalar ve
- tümör boyutu küçük ve lenf bezi sirayeti olmayan hastalar.
Her iki grupta da kanser, vücudun diğer bölgelerine (karaciğer, kemik…) yayılmamış olmalıdır. Günümüzde genel durumu uygun olan ve lenf bezi sirayeti olan tüm hastalara yenileme riskini azaltmak amacı ile kemoterapi ve uygun olan hastalara da akıllı ilaç öneririz. Kemoterapi önerirken sadece tümörün yayılımına bakmaz aynı zamanda tümörün biyolojisine yani agresiflik derecesine de bakarız. Tümörün biyolojisi yani davranış şeklini belirleyen özellikler; tümörün östrojen, progesteron gibi hormonlara duyarlılık özelliği, HER2 test olarak adlandırdığımız akıllı ilaç duyarlılık özelliği ve bazı zayıf ilave biyobelirteçler (Ki 67, grade) taşıyıp taşımaması olarak sayılabilir.
Meme kanserli hastaların ne kadarı kemoterapisiz tedavi için adaydır?
Hormon resptörü pozitif, HER2 negatif ve koltuk altı lenf bezlerine metastaz yapmamış hastalar tüm meme kanserli hastaların %50’sini oluşturur. Bu da sadece ülkemiz için her yıl 10 bin meme kanserli kadın için kritik bir kemoterapi kararının verilmesi gerektiği ve meme kanseri genomik testleri için aday oldukları anlamına gelmektedir.
Erken evre meme kanserleri içinde, HER2 pozitif ve üçlü negatif hastalar, oldukça erken evrede (lenf bezi sirayeti olmayan ve tümör boyutu 0.5 cm) saptansalar bile koruyucu kemoterapi önerilir! Bu hastalar tümör biyolojileri nedeni ile gelecekte yüksek tekrarlama riski taşırlar ve bu riskleri kemoterapi ve gerektiğinde akıllı ilaç kullanılarak azaltılabilir. Hormona duyarlı meme kanserli hastalar, yani östrojen ve progesterona duyarlı ve HER2 özelliği taşımayan erken evre, lenf bezi sirayeti olmayan hastaların bir kısmı kemoterapiden yarar görmezler. Farklı bir deyişle bu hastaların bir kısmının yenileme tekrarlama oldukça azdır ve bu hastalara kemoterapi uygulanması ilave bir katkı sağlamaz.
Meme kanserinde tekrar riskini ve dolayısı ile kemoterapi ihtiyacını belirleyen testler nelerdir?
2010 sonrası, DNA dizileme/analiz tekniklerinde ilerlemelerle birlikte, kanserin doğal seyrini ve bazı durumlarda adjuvan (ameliyat sonrası koruyucu) tedavilere yanıt verme olasılığını tanımlamaya yardımcı olabilecek ticari olarak temin edilebilen birkaç genomik test mevcut hale gelmiştir. Bu testler farklı metodolojiler kullanılarak geliştirilmiş ve farklı hasta grupları kullanılarak doğrulanmış olsa da, son zamanlarda ABD Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) ve Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) de dahil olmak üzere önde gelen meme kanseri tedavi kılavuzlarına dahil edilmişlerdir (değişen öneri derecelerinde). Buna rağmen, doktorlar bu testlerin nasıl uygun şekilde kullanılacağı, bu testlerin farklı hasta gruplarında kullanımı, ve bu testlerin günlük kullanıma en iyi şekilde nasıl dahil edileceği konusunda zorluk yaşamaktadır. Ek olarak, doktorlar hangi testin en uygun olduğuna ve bir testin diğerine göre avantajlı olup olmadığına karar verirken sık sık zorluklarla karşılaşırlar.
Aşağıdaki tabloda erken evre meme kanseri için adjuvan (ameliyat sonrası koruyucu) tedavi kararının nasıl alındığını görebilirsiniz
1990 dönemindeki yayınlarda meme kanseri tanısıyla opere olmuş tüm erken evre hastalara koruyucu kemoterapi önerilirdi. Meme kanser biyolojisinin tanınmaya başlanması ve genetik analizlerin yapılmasıyla, bir grup hormon reseptörü pozitif, HER2 reseptörü negatif erken evre meme kanserli hastanın kemoterapiden fayda görmeyeceği ortaya kondu. Bu değerlendirmelere katkıda bulunan, hastalığın tekrarlama riskini belirleyen testlerin öncüsü Oncotype Dx gen analiz skorudur.
Genomik testler
Meme kanserinde kullanım için onaylanmış, ASCO ve NCCN kılavuzlarında açıklanmış ve ticari olarak temin edilebilen bazı genomik testleri burada daha detaylı inceliyoruz.
Bazı testler prognostik, yani hastalığın doğal seyri hakkında bilgiler sağlarken (örn. 5 yıl içinde nüks riski), bazı testler prediktif (tahmin edici) bilgiler sağlar; yani, belirli bir tedavi veya müdahalenin olası sonucu hakkında bilgi sağlamaktır (örneğin, adjuvan kemoterapi faydalı mı?).
Prognostik ve prediktif terimlerini daha iyi anlamak için, östrojen reseptörü pozitifliği iyi bir örnek olacaktır. Östrojen reseptörü pozitifliği, meme kanseri için hem prognostik hem de prediktif bir biyobelirteçtir. Şöyle ki, östrojen reseptörü pozitif olan kanserlerin negatif olanlara kıyasla daha ılımlı bir hastalık seyrine sahip olması, östrojen reseptörü durmunun prognostik değerine vurgu yapar. Östrojen reseptörü pozitif olanlarda hormon baskılayıcı ilaçların kullanılmasının etkili olması ise prediktif değerine vurgu yapar.
Bu açıdan bakıldığında, meme kanseri rekürrens (tekrar) skoru testleri içinde ASCO ve NCCN önerilerine göre hem prognostik hem prediktif değeri olan test Oncotype Dx iken, diğer testler sadece prognostik olarak önerilmektedir.
Aşağıdaki tabloda, meme kanseri için piyasada bulunan genomik testler ve mevcut kılavuz önerileri görülebilir:
Şimdi de bu testlerden en yaygın kullanılan ve hem prognostik hem prediktif değeri olan Oncotype Dx testini daha yakın inceleyelim.
Oncotype Dx (21 gen rekürrens skoru) nedir?
Bu test, hormon reseptörü pozitif, HER2 testi negatif, koltuk altına sıçramamış hastalığı olan meme kanserinde kemoterapi verme kararını belirler. Tümör dokusunda kansere özgü 16 gen analiziyle 5 adet referans gen analizinin birlikte değerlendirildiği bu skorlama testi, meme kanserinin tekrarlama (nüks) ihtimalini ortaya koyar. Test sonucuna göre düşük riskli çıkarsa kemoterapi ihtiyacı yoktur, yüksek riskli çıkarsa kemoterapiyi vermek hasta yararına olacaktır.
Oncotype Dx testini değerlendiren çok sayıda bilimsel araştırma vardır. Bunlardan en günceli ASCO 2020 Kongresi'nde güncel / gerçek yaşam verileri paylaşılan TAILORx çalışmasıdır.
- TAILORx çalışmasında lenf nodu negatif veya pozitif meme kanseri olan 800'den fazla hastadan elde edilen veriler analiz edildi.
- Dönüm noktası niteliğindeki TAILORx çalışma sonuçlarının yayınlanması, kemoterapi önerilerinde daha fazla azalmaya yol açtı
Çalışmaya alınan hastaların %80'i nod negatif, %20'si nod pozitif idi (1-3 lenf nodu pozitifliği).
Oncotype Dx testi kullanımı ile nod negatif hastalığı olan hastalar arasında kemoterapi önerilerinde % 36 net düşüş ve nod pozitif hastalığı olanlarda % 46 azalma olduğunu ortaya koydu.
Testin sonuçları, 0 ile 100 arasında bir puan olan Nüksetme Puanı sonucu olarak bildirilir. Düşük puan kanserin geri gelme olasılığının düşük olduğunu ve ve yüksek puan kanserin geri gelme olasılığının yüksek olduğunu göstermektedir. Puan ayrıca, hasta ve doktorlara hormon tedavisine kemoterapi eklenmesinin olası yararı konusunda önemli bilgiler sunar.
ÖZET SUNUM
*
