Meme Kanseri Ameliyatı Sonrası Kemoterapi Almayacak Hastaları Nasıl Belirleriz?

Konunun Önemi

Meme kanseri, dünya genelinde kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. 2022 Dünya Kanser İstatistikleri'ne göre her yıl yaklaşık 2.3 milyon kadına meme kanseri tanısı konmakta ve 670 bine yakını bu hastalık nedeniyle yaşamını yitirmektedir. Türkiye'de ise yıllık yeni vaka sayısı 25 binin üzerindedir. Tanı alan bu hastaların yaklaşık %60–70’i, yani her 10 kadından 6–7’si erken evre (evre I veya II) hastalıkla başvurmaktadır. Erken evre, hastalığın henüz yayılmadığı ancak yine de sistemik tedavi gerektirip gerektirmeyeceğinin dikkatle değerlendirilmesi gereken bir dönemdir.

Meme Kanseri Moleküler Alt Tipleri: ER, PR ve HER2 Ne Anlama Geliyor?

Meme kanseri artık yalnızca tümör boyutuna ya da yayılımına göre değil, biyolojik özelliklerine göre de sınıflandırılmaktadır. Tümör hücrelerinin yüzeyinde yer alan bazı reseptörler, tedavi yanıtını ve hastalığın davranışını belirlemede kritik rol oynar. En sık değerlendirilen üç biyolojik belirteç şunlardır:

• ER (Estrojen Reseptörü): Tümör hücrelerinin östrojen hormonuna duyarlılığını gösterir. Pozitifse, hormon baskılayıcı tedavilere iyi yanıt verir.

• PR (Progesteron Reseptörü): Progesteron hormonuna duyarlılığı gösterir. Genellikle ER pozitif tümörlerde birlikte pozitif olur.

• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2): Hücre büyümesini uyaran bir reseptördür. Pozitifse, tümör daha agresif seyredebilir ancak hedefe yönelik ilaçlara duyarlıdır.

Bu üç belirtece göre meme kanseri alt tipleri şöyle sınıflandırılır:

Alt Tip	ER	PR	HER2	Genel Özellikler	Yaklaşık Oranı (%)
Luminal A	+	+	-	Yavaş seyirli; düşük proliferasyon; hormon tedavisine yüksek yanıt; kemoterapi nadiren gerekir.	%40-50
Luminal B (HER2 -)	+	+ -	-	Orta-yüksek proliferasyon; hormon tedavisine yanıtlı; bazı durumlarda kemoterapi gerekebilir.	%15-20
Luminal B (HER2 +)	+	+ -	+	Daha agresif seyirli; hormon tedavisine ek olarak HER2 hedefli tedaviler gerekebilir.	%10
HER2 pozitif	-	-	+	Agresif seyirli; hormon tedavisine yanıt vermez; kemoterapiye HER2 hedefli tedavi eklenir.	%10-15
Üçlü negatif	-	-	-	En agresif alt tip; hedefe yönelik tedavi yoktur; kemoterapi ve sıklıkla immünoterapi uygulanır.	%10-15

Not: Luminal alt tipler birlikte değerlendirildiğinde tüm meme kanserlerinin yaklaşık %70’ini oluşturur. Bu oranlar farklı hasta kohortlarında küçük sapmalar gösterebilir, özellikle premenopozal genç kadınlarda üçlü negatif oranı biraz daha yüksek olabilir.

---

Bu Yazının Kapsamı

Bu yazı, özellikle hormon reseptörü pozitif (ER+/PR+), HER2 negatif ve erken evre meme kanseri olan hastalar için ameliyat sonrası kemoterapi kararının nasıl verileceğini ele alıyor. Bu grup, tüm meme kanserlerinin yaklaşık %70’ini oluşturur ve tedavi kararlarının en çok bireyselleştirilmesi gereken alt tipi temsil eder.

Geçmişte bu hastalara genellikle rutin olarak kemoterapi uygulanırken, artık genomik testler ve klinik risk skorlama araçları sayesinde, kimin gerçekten kemoterapiye ihtiyaç duyduğunu daha isabetli belirleyebiliyoruz. Bu yazı, güncel bilimsel veriler ışığında, hangi durumlarda kemoterapiden kaçınılabileceğini, hangi klinik ve moleküler faktörlerin bu kararı etkilediğini detaylı şekilde açıklamaktadır.

---

Herkese Kemoterapi Mi, Kişiye Özel Tedavi Mi?

Erken evre, hormon reseptörü (HR) pozitif ve HER2-negatif meme kanseri, sistemik tedavi kararlarının en çok kişiselleştirildiği kanser türlerinden biri haline geldi. 2000’li yılların başında neredeyse tüm bu hastalara kemoterapi önerilirken, bugün artık onkoloji pratiği değişti: Hangi hastanın kemoterapiye ihtiyacı olduğu, hangi hastanın sadece endokrin (hormon baskılayıcı) tedaviyle başarılı bir şekilde izlenebileceği, hem klinik özellikler hem de moleküler testlerle daha hassas belirlenebiliyor. Bu yazı, kemoterapi kararını şekillendiren güncel kanıtları ve özellikle genomik testlerin kullanımını, 2025 yılı rehberlerine dayanarak detaylı şekilde ele alıyor.

---

1. Adjuvan Kemoterapinin Yararları ve Riskleri

Fayda:

• 2012 EBCTCG (Erken Evre Meme Kanseri Çalışmaları Meta-Analizi) sonuçlarına göre:

  • Kemoterapi, nüks riskini %47'den %39'a düşürüyor (RR: 0.73)

  • Meme kanserine bağlı ölüm %36’dan %29’a iniyor (RR: 0.79)

  • Tüm nedenlere bağlı mortalite %40’tan %35’e geriliyor (RR: 0.84)

Riskler:

• Akut: Bulantı, kusma, saç dökülmesi, nötropeni, amenore

• Orta-uzun vadede: Nöropati (özellikle taksanlara bağlı), kardiyotoksisite (antrasiklinler), sekonder lösemi, bilişsel etkilenme

Bu nedenle, adjuvan kemoterapi kararı verirken sadece tümör biyolojisi değil, hasta yaşı, komorbiditeler ve yaşam kalitesi de göz önüne alınmalı.

---

2. Klinik Özelliklerle Risk Değerlendirmesi

Erken evre meme kanseri tedavisinde kemoterapi gerekliliğinin belirlenmesinde klinik özellikler önemli bir başlangıç noktası oluşturur. Meme kanseri hastaları, hastalığın evresi, tümör büyüklüğü, lenf nodu tutulum durumu ve tümörün derecesine göre farklı risk kategorilerine ayrılır:

• Kemoterapinin genellikle gerekmediği durumlar:

  • ER pozitif, HER2 negatif, lenf nodu tutulumu olmayan ve tümör boyutu 1 cm'den küçük olan (T1a-T1b) düşük dereceli tümörlerde kemoterapi sıklıkla önerilmez. Bu hastalar genellikle sadece hormon tedavisi ile başarılı şekilde tedavi edilir.

• Kemoterapinin genellikle gerekli olduğu durumlar:

  • Evre III meme kanseri, yüksek dereceli tümörler, tümör boyutunun 5 cm'den büyük olması veya lenf nodlarında 4 veya daha fazla tutulum olması durumlarında kemoterapi neredeyse her zaman önerilir.

• Karar vermenin zor olduğu ve kişiselleştirilmiş yaklaşım gereken durumlar:

  • ER pozitif, HER2 negatif, 1-3 lenf nodu tutulumu bulunan veya tümör boyutu 1-5 cm arasında olan orta risk grubundaki hastalar için klinik değerlendirme tek başına yeterli olmayabilir. Bu durumda moleküler testler önemli bir rol oynar ve tedavi kararı daha kişiselleştirilmiş bir şekilde alınır.

---

3. Genomik Testler: Kimler İçin ve Ne Zaman Kullanılmalı?

Klinik değerlendirmeler her zaman kesin sonuç vermeyebilir ve orta risk grubundaki hastalarda gereksiz kemoterapi uygulamasından kaçınmak veya kemoterapiden fayda görebilecek hastaları doğru belirlemek için genomik testlere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu testler, tümör dokusundan elde edilen genetik bilgilere dayanarak hastalığın tekrar etme riskini ve kemoterapiden beklenen faydayı daha hassas bir şekilde belirleyebilir.

Kullanım Endikasyonları:

Genomik testler genellikle aşağıdaki hasta grubunda uygulanır:

• ER pozitif, HER2 negatif meme kanseri

• Tümör boyutu T1b ile T3 arasında olan

• Lenf nodu negatif veya 1-3 lenf nodu tutulumu bulunan hastalar

Hastanın yaşı, menopoz durumu ve klinik risk faktörleri de bu değerlendirmede dikkate alınmalıdır.

Tercih Edilen Test: Oncotype DX

Oncotype DX testi, 21 genin analizini yaparak hastanın kanserinin tekrarlama riskini belirleyen ve kemoterapiye yanıtını tahmin eden en yaygın kullanılan testtir. Prognostik ve prediktif değeri yüksek olan bu test sayesinde, düşük risk grubunda kemoterapiden kaçınmak mümkündür.

Alternatif Genomik Testler:

• MammaPrint: 70 geni analiz eder, MINDACT çalışmasında etkinliği kanıtlanmıştır.

• EndoPredict: Daha çok Avrupa’da tercih edilir ve 12 gene bakarak risk tahmini yapar.

• PAM50 (Prosigna): İntrinsik alt tipleri belirleyerek tekrarlama riskini hesaplar.

• Breast Cancer Index (BCI): Uzun vadeli tekrarlama riskini tahmin etmekte kullanılır ve hormon tedavisi süresinin uzatılması konusunda yardımcıdır.

Genomik testlerin kullanımı, gereksiz kemoterapi uygulamasını azaltarak hastaların yaşam kalitesini yükseltir ve daha doğru bir tedavi stratejisi geliştirilmesini sağlar.

---

4. Oncotype DX ve TAILORx – RS Skorları Ne Anlatıyor?

Kemoterapi kararını destekleyen önemli bilimsel çalışmalar ve sonuçları, erken evre meme kanseri tedavi yaklaşımlarını değiştirmiştir. Bunların en önemlileri TAILORx ve RxPonder çalışmalarıdır.

TAILORx Çalışması

TAILORx çalışması, lenf nodu negatif, ER pozitif ve HER2 negatif meme kanseri olan 9719 hasta üzerinde gerçekleştirilen büyük ölçekli bir klinik araştırmadır. Oncotype DX skorlarını temel alan bu çalışmanın sonuçları, kemoterapinin hangi hastalarda gerekli olduğunu netleştirmiştir:

• Skor ≤10: Bu hastalar yalnızca hormon tedavisi alarak mükemmel sonuçlar elde etmiştir (9 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %84).

• Skor 11-25: 50 yaş üzerindeki kadınlarda kemoterapi eklenmesi ek bir fayda sağlamamıştır (9 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %83-84).

• Skor ≥26: Kemoterapi önerilir (9 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %76).

50 yaş ve altı kadınlarda, skor 16-25 aralığında daha karmaşık bir durum söz konusudur:

• Skor 21-25: Kemoterapi ile %6,5 ek fayda görülür.

• Skor 16-20: Yüksek klinik riski olanlarda kemoterapi %7 ek fayda sağlar, düşük klinik riskte ek fayda gözlenmez.

Klinik risk tanımı:

• Tümör ≤3 cm ve düşük grade

• ≤2 cm ve orta grade

• ≤1 cm ve yüksek grade

---

5. Lenf Nodu Pozitif Meme Kanserinde Kemoterapi Kararları: RxPonder ve RSClinN+

Lenf nodu pozitif erken evre meme kanserli hastalarda kemoterapi kararını belirlemek için iki önemli araç kullanılmaktadır: RxPonder çalışması ve RSClinN+ modeli.

RxPonder Çalışması Nedir?

RxPonder çalışması, hormon reseptörü pozitif (ER+/PR+), HER2 negatif ve 1-3 lenf nodu pozitif olan erken evre meme kanseri hastalarını kapsayan geniş kapsamlı bir klinik araştırmadır. Bu çalışmada hastaların Oncotype DX skorları (RS) ≤25 olan 5018 kadın incelenmiştir ve sonuçlar hastanın menopoz durumuna göre farklılık göstermiştir:

• Postmenopozal Kadınlarda:

  • Kemoterapinin ek bir fayda sağlamadığı görülmüştür. Bu grup hastalarda yalnızca hormon tedavisi yeterli ve etkili bulunmuştur.

• Premenopozal Kadınlarda:

  • Kemoterapi ile hormon tedavisi kombine edildiğinde, 5 yıllık hastalıksız sağkalım (DFS) oranı %89’dan %94’e yükselmiştir. Bu sonuç, kemoterapinin premenopozal hastalarda önemli faydalar sağlayabileceğini gösterir (HR 0.60).

RSClinN+ Modeli Nedir?

RSClinN+ modeli, hastanın klinik ve moleküler özelliklerini bir arada değerlendirerek kemoterapinin sağladığı faydayı daha hassas şekilde tahmin eden bir araçtır. Bu model;

• Tümör derecesi (grade)

• Tümör boyutu

• Hasta yaşı

• Oncotype DX skoru (RS)

gibi faktörleri birleştirerek oluşturulan kapsamlı bir prognostik modeldir.

• Postmenopozal Kadınlarda:

  • RSClinN+ modeli ile kemoterapiye bağlı fayda oranı %0.1 ile %21.5 arasında tahmin edilebilir, böylece hastaların kemoterapiden göreceği yarar daha net belirlenebilir.

• Premenopozal Kadınlarda:

  • RSClinN+ modelinin tahmin gücü postmenopozal kadınlara göre daha zayıftır. Bu gruptaki hastalarda tedavi kararları genellikle doğrudan Oncotype DX skoru ve hastanın yaşı göz önüne alınarak verilmelidir.

Bu araçlar, lenf nodu pozitif meme kanserli hastalarda kişiselleştirilmiş tedavi kararlarını daha hassas ve etkili bir biçimde almaya olanak sağlar.

---

6. Örnek Klinik Karar Ağaçları (2025 Versiyonu)

A. Premenopozal, N0, ER+/HER2–:

• RS ≤15 → hormon tedavisi + over supresyon

• RS 16–20 + yüksek klinik risk veya RS 21–25 → kemoterapi + hormon tedavisi

• RS ≥26 → kemoterapi zorunlu

B. Postmenopozal, N0:

• RS ≤25 → kemoterapiye gerek yok

• RS ≥26 → kemoterapi önerilir

C. Premenopozal, N1 (1–3 LN+):

• RS ≤25 → kemoterapi öner (RxPonder verileri)

• RS ≥26 → kemoterapi zorunlu

D. Postmenopozal, N1:

• RS ≤25 → hormon tedavisi yeterli (RxPonder)

• RS ≥26 veya >3 LN+ → kemoterapi + hormon

---

7. Yeni Tedavi Seçenekleri: CDK4/6 İnhibitörleri

Yakın zamanda yapılan MonarchE çalışması, yüksek riskli ER pozitif ve HER2 negatif erken evre meme kanseri olan hastalarda, hormon tedavisine abemaciclib (CDK4/6 inhibitörü) eklenmesinin nüks riskini belirgin şekilde azalttığını göstermiştir:

• Lenf nodu pozitif ve Ki67 değeri yüksek hastalarda abemaciclib ile kombine edilen hormon tedavisi, kemoterapiye güçlü bir alternatif olarak değerlendirilmektedir.

---

8. Pratik Çıkarımlar

• Her hastada kemoterapi kararının verilmesi artık net sayısal veriler ve genomik bilgiler ışığında yapılabilir.
• Oncotype DX ve benzeri testlerle elde edilen genomik veriler, klinik verilerle birleştirilerek hasta bazında detaylı risk analizleri mümkün kılınır.
• Premenopozal hastalarda tedavi kararları daha dikkatli değerlendirilmelidir. Özellikle hormon tedavisine over supresyonunun eklenmesi kemoterapiye benzer faydalar sağlayabilir.
• Tedavi planlamasında hastaların yaşam kalitesi ve tercihleri de göz önünde bulundurulmalı, tedavi bireyselleştirilmelidir.

---

Özet ve Öneriler

Giriş

• Meme kanseri, dünya genelinde kadınlarda en sık görülen kanser türüdür.

• En yaygın alt tipi; östrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptör pozitif olan tiptir ve tüm meme kanserlerinin yaklaşık %75’ini oluşturur.

Endokrin (Hormon) Tedavi Endikasyonu

• Öneri: Hormon reseptör pozitif erken evre meme kanserli tüm hastalara adjuvan (ameliyat sonrası) hormon tedavisi verilmelidir (Güçlü öneri, kanıt düzeyi 1A).

Hormon Tedavisinde Tercih Edilen İlaç

• Menopoz sonrası kadınlarda öneri: Aromataz inhibitörü (AI), tamoksifene göre tercih edilmelidir (Öneri düzeyi 2A).

  • AI’lar (anastrozol, letrozol, eksemestan), nüks ve yeni meme kanseri riskini daha fazla azaltır.

  • Ancak bazı hastalar tamoksifeni daha iyi tolere edebilir.

  • AI kullanımını bırakmak isteyen hastalar için tamoksifene geçiş makul bir seçenektir.

Yüksek Riskli Hastalarda CDK4/6 İnhibitörü Eklenmesi

• Öneri: ER pozitif, HER2 negatif ve yüksek nüks riski taşıyan hastalarda, hormon tedavisine abemasiclib veya ribociclib eklenmesi düşünülebilir (Öneri düzeyi 2C).

• Bu ek tedaviler; ishal, yorgunluk gibi yan etkiler nedeniyle her hastaya uygun olmayabilir.

• BRCA1/2 mutasyonu taşıyan hastalarda, AI yerine olaparib tercih edilmelidir.

Hormon Tedavisinin Süresi

• Genel öneri: Tüm hastalar hormon tedavisini en az 5 yıl sürdürmelidir (Güçlü öneri, 1A).

• 5 yıl sonunda hastalık tekrarlamamışsa, uzatma kararı bireyselleştirilmelidir:

Yüksek riskli hastalar (örneğin evre II–III)

• Tedavi süresi 7 ila 10 yıla uzatılabilir (Öneri düzeyi 2B).

• Yan etkiler iyi tolere ediliyorsa, 10 yıla kadar devam edilmesi önerilir.

• Sadece tamoksifen kullananlar bu uzatmadan daha fazla fayda görebilir.

Düşük riskli hastalar (örneğin evre I, nod negatif)

• Geç nüks riski düşüktür. Bu nedenle:

  • Tedavi iyi tolere edilmiyorsa 5 yılda sonlandırılabilir.

  • Tedavi iyi tolere ediliyorsa ve hasta nüks riskini daha da azaltmak istiyorsa:

    • 2 yıl daha eklenerek toplam 7 yıl tamamlanabilir.

    • 10 yıla kadar uzatmanın bu grup için ek faydası çok sınırlıdır.

Hormon Tedavisine Başlama Zamanı

Kemoterapi alacak hastalarda:

• Endokrin tedavi kemoterapi tamamlandıktan sonra başlanmalıdır (ardışık uygulama).

Radyoterapi alacak hastalarda:

• Endokrin tedavi, radyoterapi ile eş zamanlı ya da sonrasında başlanabilir.

• Her iki yöntem de güvenli kabul edilir.