Was sind lobulärer und duktaler Brustkrebs? Unterschiede und Behandlung

Brustkrebs wird anhand seiner histologischen Merkmale in verschiedene Unterformen eingeteilt. Am häufigsten sind das invasive lobuläre und das invasive duktale Mammakarzinom. Diese beiden Unterformen unterscheiden sich darin, wie die Krebszellen im Brustgewebe wachsen und sich ausbreiten.

Der Begriff „invasiv“ bedeutet, dass Krebszellen ihren ursprünglichen Entstehungsort verlassen und in umliegendes Gewebe eindringen können.

Das invasive duktale Mammakarzinom entsteht aus den Zellen, welche die Innenwände der Milchgänge auskleiden, und ist die häufigste Brustkrebsart.

Das invasive lobuläre Mammakarzinom entwickelt sich in den milchproduzierenden Drüsenläppchen, den Lobuli, und ist seltener.

Die beiden Krebsarten unterscheiden sich hinsichtlich ihrer klinischen Merkmale, ihres Therapieansprechens und ihres Krankheitsverlaufs.

Die folgende Übersicht zeigt die Einteilung von Brustkrebs nach verschiedenen Merkmalen, die bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden.

Dieser Artikel untersucht, wie sich lobulärer Brustkrebs gegenüber dem häufigeren duktalen Brustkrebs hinsichtlich seiner charakteristischen Merkmale, seines Verlaufs und seiner Behandlung unterscheidet. Das Verständnis dieser beiden histologischen Unterformen, die für die Brustkrebsbehandlung entscheidend sind, spielt eine wichtige Rolle für das Krankheitsmanagement und eine bessere Patientenversorgung. Wir beleuchten eingehend die Unterschiede zwischen lobulärem und duktalem Brustkrebs, ihre Entstehung und ihren Einfluss auf die Behandlungsmöglichkeiten.

Lobulärer Brustkrebs

Lobulärer Brustkrebs ist eine vergleichsweise seltene Unterform, die von vielen Onkologen noch nicht vollständig verstanden wird.

Das klassische invasive lobuläre Karzinom ist durch kleine, gleichförmige, also monomorphe Zellen mit runden Zellkernen gekennzeichnet. Die Zellen wachsen im Brustgewebe in einem nicht kohäsiven Muster, haben also die Fähigkeit verloren, aneinanderzuhaften.

Als lobulärer Krebs in den 1970er- und 1980er-Jahren zunehmend als eigenständige Tumorart erkannt wurde, begannen Krebsfachleute zu hinterfragen, ob er anders behandelt werden müsse als duktaler Krebs. Um diese Krebsform besser zu verstehen, wurden retrospektive Studien durchgeführt. Die erste prospektive, also vorausschauende Untersuchung zu dieser Krebsart wurde jedoch erst 2008 veröffentlicht.

Vergleich histologischer Unterformen anhand der Überlebensraten

Die International Breast Cancer Study Group (IBCSG) führte die Ergebnisse von 15 Studien mit mehr als 13 Tausend Patienten zusammen, deren Histologie durch eine zentrale pathologische Untersuchung bestimmt worden war. Im Einklang mit früheren retrospektiven Untersuchungen stellte die IBCSG fest, dass lobuläre Karzinome gegenüber duktalen Karzinomen meist in höherem Alter auftreten, mit größeren Tumoren verbunden sind und häufiger mit einer Mastektomie behandelt werden. Hinzu kam eine neue Beobachtung: Die Histologie hatte erhebliche, zeitabhängige Auswirkungen auf das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben. Lobuläre Karzinome zeigten zunächst einen Vorteil, der langfristig jedoch nicht anhielt. Nach 6 Jahren war das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit lobulärem Krebs deutlich geringer als bei duktalem Krebs; nach 10 Jahren war auch das Gesamtüberleben deutlich niedriger.

Zwar ist bekannt, dass bei Patienten mit meist östrogenrezeptorpositivem lobulärem Krebs späte Rückfälle häufiger auftreten. Dies erklärt die unterschiedlichen Krankheitsverläufe lobulärer und duktaler Karzinome jedoch nicht vollständig. Ähnliche Überlebenskurven bei östrogenrezeptorpositiven und -negativen Patienten deuten darauf hin, dass die zeitabhängigen Einflussfaktoren auf den Verlauf lobulärer Karzinome unabhängig vom Östrogenrezeptorstatus sind. Dies legt nahe, dass lobuläre und duktale Karzinome unterschiedliche biologische Merkmale aufweisen könnten, die den Krankheitsverlauf und das Therapieansprechen beeinflussen.

Unterschiede bei Rückfällen und Ausbreitung

Die IBCSG-Studie zeigte einen weiteren histologieabhängigen Unterschied:

• Die Raten lokaler Rückfälle (Rezidive) waren bei lobulären und duktalen Karzinomen ähnlich.
• Patienten mit duktalem Krebs hatten jedoch häufiger regionale Rückfälle,
• während bei Patienten mit lobulärem Krebs häufiger Fernrezidive auftraten.

Bei metastasierter Erkrankung breiten sich duktale Karzinome häufig in die Knochen aus, während lobuläre Karzinome eher das Peritoneum, also das Bauchfell, die Eierstöcke und den Magen-Darm-Trakt befallen. Rückfälle in der Lunge sind bei lobulären Karzinomen seltener.

Auch die Risikofaktoren können unterschiedlich sein

Die Risikofaktoren für lobulären Brustkrebs können sich von denen für duktalen Brustkrebs unterscheiden. Eine Metaanalyse von 25 Beobachtungsstudien zur Hormonexposition fand bei lobulärem Krebs stärkere Zusammenhänge mit der Hormonersatztherapie, dem Alter bei der Menarche, also der ersten Menstruation, und dem Alter bei Eintritt der Menopause. Bei früherer oder gegenwärtiger Anwendung einer Hormonersatztherapie war das relative Risiko für lobulären Krebs um das 2-Fache erhöht, bei duktalem Krebs betrug der Faktor 1,5. Einzelne Studien berichteten für lobulären Krebs eine dreifache Risikoerhöhung.

Trotz des zunehmenden Einsatzes der Magnetresonanztomografie (MRT) bei Patienten mit lobulärem Krebs wurde keine deutliche Verbesserung der Operationsergebnisse beobachtet.

Besonders bemerkenswert ist, dass das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS) zu den stärksten Risikofaktoren für lobulären Krebs gehört. Das invasive lobuläre Karzinom entwickelt sich also bevorzugt auf dem Boden eines LCIS. Dieses weist dieselben histologischen Merkmale wie das invasive lobuläre Karzinom auf, die Zellen bleiben jedoch auf die terminalen duktolobulären Einheiten begrenzt.

Nach Daten des US-amerikanischen Programms Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) beträgt das Brustkrebsrisiko nach der Diagnose eines lobulären Carcinoma in situ innerhalb der folgenden zehn Jahre 11% und innerhalb von zwanzig Jahren 20%. Diese Werte entsprechen einer durchschnittlichen jährlichen Risikoerhöhung von etwa 1%. Das LCIS ist ein Risikofaktor für duktale wie auch lobuläre Karzinome. Etwa 30% der auf diesem Boden entstehenden Tumoren sind jedoch reine lobuläre Karzinome oder Karzinome mit gemischten duktalen und lobulären Merkmalen.

Ein genauerer Blick auf Phänotyp und Genetik

Der Phänotyp umfasst die beobachtbaren körperlichen und biologischen Merkmale eines Lebewesens, Gewebes oder Organismus, die aus seiner genetischen Ausstattung und den Wechselwirkungen mit der Umwelt hervorgehen.

Bei genauerer Betrachtung des lobulären Brustkrebsphänotyps wissen Pathologen seit Langem, dass sein charakteristisches Merkmal der Verlust des vom Gen CDH1 kodierten E-Cadherin-Proteins ist, das die Verbindungen zwischen Zellen ermöglicht. Sein Fehlen führt zum typischen nicht kohäsiven Wachstumsmuster lobulärer Krebszellen, die also nicht aneinanderhaften.

Die meisten lobulären Karzinome besitzen einen luminalen Phänotyp. Meist handelt es sich um den Luminal-A-Typ , der östrogenrezeptorpositiv und HER2-negativ ist und eine sehr geringe Vermehrungsrate aufweist.

Im Folgenden sind die Einteilung von Brustkrebs nach biologischen Merkmalen und die Luminal-A-Unterform im Detail dargestellt.

Im Datensatz von The Cancer Genome Atlas (TCGA) zeigte ein Vergleich zwischen invasiven lobulären und invasiven duktalen Luminal-A-Karzinomen bei lobulären Karzinomen für CDH1 -Mutationen einen „auffälligen“ Häufigkeitsunterschied von 68% gegenüber 2% bei duktalen Tumoren .

Außerdem wurde kürzlich festgestellt, dass FOXA1 -Veränderungen bei lobulären Karzinomen stärker vertreten sind und dass FOXA1 die Östrogenrezeptor-Signalübertragung bei lobulären Karzinomen erheblich beeinflusst und somit möglicherweise auch therapeutische Ansätze verändern könnte.

Diese Befunde tragen dazu bei, die molekularen Eigenschaften lobulärer Karzinome und ihr Therapieansprechen besser zu verstehen.

Wichtige Aspekte der Bildgebung

Wichtige Gesichtspunkte der Bildgebung spielen eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Krankheitsausbreitung und der Behandlungsmethoden. Bei brusterhaltenden Operationen sind die angemessene Breite der Resektionsränder, also des gesunden Gewebesaums um den Tumor, und die Rolle einer präoperativen Behandlung wichtige Aspekte der Therapieplanung.

Das Vorgehen bei Lymphknoten unterscheidet sich beim lobulären nicht vom duktalen Karzinom. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei Patienten mit lobulärer Erkrankung eine mikrometastatische, also sehr kleine und verstreute Lymphknotenbeteiligung wahrscheinlicher ist und dass die ultraschallgesteuerte Feinnadelaspiration bei solchen Läsionen weniger empfindlich sein kann.

Die Magnetresonanztomografie (MRT) gilt als wirksamste Methode zur Bestimmung der Tumorgröße. Ihr Korrelationskoeffizient liegt bei etwa 0,8 und weist damit auf eine höhere Genauigkeit als bei anderen bildgebenden Verfahren hin.

Allerdings ist keines der verfügbaren bildgebenden Verfahren vollkommen. In einer Serie der Mayo Clinic mit 59 mittels MRT untersuchten Patienten wurden die Übereinstimmung sowie die Unter- und Überschätzungsraten der MRT-Tumorgrößen gegenüber den endgültigen pathologischen Größen bewertet. Bemerkenswert war, dass die Schätzungen durch die klinische Brustuntersuchung mit den MRT-Ergebnissen übereinstimmten. Dies zeigt, dass unsere bildgebenden Verfahren weiter verbessert werden müssen. Insgesamt ist bekannt, dass die präoperative MRT bei der Beurteilung invasiver Mammakarzinome die Mastektomierate erhöht.

Eine Metaanalyse zum Einfluss der präoperativen MRT bei invasivem lobulärem und duktalem Brustkrebs umfasste etwa 86 Tausend Patienten und lieferte wichtige Erkenntnisse zu den Operationsergebnissen. Die MRT war mit häufigeren Mastektomien, also Brustentfernungen, verbunden, verringerte jedoch weder die Rate positiver Resektionsränder mit Krebszellen am Schnittrand noch die Notwendigkeit erneuter Operationen. Außerdem verdoppelte sie nahezu die Häufigkeit vorbeugender Mastektomien der gegenüberliegenden Brust.

Eine Untergruppenanalyse von sechs Studien, die ausschließlich lobuläre Karzinome einschlossen, zeigte im Gegensatz zur Hauptanalyse keine Zunahme der Mastektomien. Allerdings zeigte sie auch keine Verringerung erneuter Operationen bei Patienten mit lobulärem Krebs, die brusterhaltend operiert wurden.

Dies verdeutlicht, dass der zunehmende MRT-Einsatz bei Patienten mit lobulärem Krebs die Operationsergebnisse tatsächlich nicht wesentlich verbessert hat. Diese Ergebnisse geben Anlass, über die Wirksamkeit der MRT bei invasivem Brustkrebs und ihren Einfluss auf Operationsentscheidungen nachzudenken.

Rückfallrisiko nach der Behandlung

Zwischen 2004 und 2015 veröffentlichte Studien fanden bei Patienten mit lobulärem Krebs ebenso wie bei duktalem Krebs sehr niedrige und „akzeptable“ Lokalrezidivraten. Die umfassendste Untersuchung von Galimberti und Kollegen aus dem Jahr 2011 zeigte nach median 8,4 Jahren Nachbeobachtung eine Lokalrezidivrate von 5,7%. Davon entfielen 3,9% auf denselben Bereich, in dem operiert worden war, und 1,8% auf andere Stellen. Bei Patienten mit „breiteren freien Resektionsrändern“ zeigte sich kein Unterschied bei lokoregionären, also lokalen und regionalen Rückfällen. Bei Resektionsrändern von mehr als 10 mm waren die Rückfallraten demnach nicht unterschiedlich.

Eine weitere Studie untersuchte 736 Patienten mit lobulärem Krebs, die zwischen 1997 und 2007 am Brigham and Women's Hospital/Dana-Farber behandelt worden waren. Die Hälfte war brusterhaltend operiert worden, und alle wurden mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Nach median 72 Monaten zeigten sich keine Unterschiede der lokalen und regionalen Rückfallraten zwischen brusterhaltender Operation und Mastektomie. Bei beiden Verfahren lagen sie unter 5%. Lokale und regionale Rückfälle hingen mit Tumorgröße, Tumorgrad und endgültigem Resektionsrandstatus zusammen, jedoch nicht mit der endgültigen Breite des Resektionsrands.

Insgesamt wird deutlich, dass speziell auf lobulären Krebs zugeschnittene Messgrößen benötigt werden, um den Krankheitsverlauf bei betroffenen Patienten besser vorherzusagen. Solche Messgrößen könnten präzisere und wirksamere Therapieansätze ermöglichen.

Die folgende Mindmap fasst den bisherigen Teil des Artikels zusammen:

Aspekte der neoadjuvanten Behandlung

Bei Patienten mit lobulärem Krebs sind die Raten des pathologischen Komplettansprechens in veröffentlichten Serien mit 1% bis 6% sehr niedrig und liegen unter den bei östrogenrezeptorpositivem duktalem Krebs beobachteten 9% bis 20%.

Neoadjuvante Chemotherapie war Gegenstand der größten Untersuchung zum Therapieansprechen, in der die Ergebnisse von neun deutschen Studien mit Patienten mit östrogenrezeptorpositiven Tumoren zusammengeführt wurden. Insgesamt lag die Rate des pathologischen Komplettansprechens bei 1.051 Patienten mit lobulärem Krebs bei 6%, gegenüber 17% bei duktalem Krebs (P < 0,001). Bemerkenswert ist, dass ein pathologisches Komplettansprechen in der lobulären Untergruppe nicht mit fernrezidivfreiem oder Gesamtüberleben zusammenhing, bei nicht lobulären Karzinomen jedoch die späteren Ergebnisse beeinflusste.

Da das pathologische Komplettansprechen bei lobulärem Krebs den Krankheitsverlauf nicht vorhersagt , sind genomische Tests wichtig.

Die am häufigsten verfügbaren kommerziellen genomischen Tests für Brustkrebs gelten bei lobulären Karzinomen als prognostisch aussagekräftig. Der Einsatz des Oncotype DX 21-Gen-Rezidiv-Scores bei dieser Krebsart ist jedoch umstritten. Ob er in dieser Gruppe den Nutzen einer Chemotherapie vorhersagen kann, ist noch nicht belegt.

Eine der größeren Studien umfasste 6.467 Patienten mit lobulärem Brustkrebs im Frühstadium und bekanntem Rezidiv-Score. 19% der Patienten erhielten eine Chemotherapie. Der Score „differenzierte gut“ zwischen den Risikogruppen niedrig–mittel und hoch–mittel hinsichtlich des brustkrebsspezifischen Fünfjahresüberlebens, identifizierte jedoch keine Untergruppe, die von einer Chemotherapie profitierte. Dies galt sogar für die Hochrisikogruppe, die allerdings nur 177 Patienten umfasste. Zudem muss berücksichtigt werden, dass für die meisten Patienten kein HER2-Status vorlag.

Zwischen lobulärem und duktalem Brustkrebs bestehen sowohl Gemeinsamkeiten als auch viele Unterschiede, die erst jetzt zunehmend verstanden werden. Um diese Unterschiede besser zu erfassen und den Krankheitsverlauf genauer vorherzusagen, werden insbesondere für Patienten mit lobulärem Brustkrebs speziell angepasste Tests benötigt.

In diesem Zusammenhang ist die neu entwickelte LobSig- Multigensignatur-Studie eine bemerkenswerte Neuerung. Das System umfasst einen Satz von 194 Genen und bewertet Genexpression und DNA-Kopienzahl gemeinsam. Damit könnte es den besonderen Anforderungen der Behandlung lobulären Brustkrebses gerecht werden. LobSig erwies sich bei der Vorhersage des Krankheitsverlaufs allen anderen verfügbaren Tests als überlegen, was auf eine künftig häufigere Anwendung bei lobulärem Brustkrebs hindeutet. Solche Neuerungen könnten eine wirksamere Diagnose und Behandlung lobulärer Karzinome ermöglichen und so die Patientenversorgung verbessern.

Das folgende Diagramm zeigt die Raten des pathologischen Komplettansprechens, das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie und die Bedeutung genomischer Tests sowie der LobSig-Multigensignatur bei lobulärem und duktalem Brustkrebs: