Ce sunt cancerul mamar lobular și cel ductal? Diferențe și tratament

Cancerul mamar este împărțit în mai multe subtipuri în funcție de caracteristicile histologice, cele mai frecvente fiind cancerul mamar invaziv lobular și cel ductal. Aceste două subtipuri diferă prin modul în care celulele canceroase cresc și se răspândesc în țesutul mamar.

Termenul „invaziv” arată că celulele canceroase au capacitatea de a părăsi locul inițial de apariție și de a infiltra țesuturile din jur.

Cancerul mamar invaziv ductal își are originea în celulele care căptușesc pereții interiori ai canalelor galactofore ale sânului și este cel mai frecvent tip de cancer mamar.

Cancerul mamar invaziv lobular se dezvoltă în glandele care produc lapte (lobuli) și este un tip mai rar.

Cele două tipuri de cancer au caracteristici clinice, moduri de răspuns la tratament și evoluții ale bolii diferite.

Mai jos este prezentată clasificarea cancerului mamar după diferite caracteristici. Acestea sunt luate în considerare în decizia terapeutică.

Acest articol examinează diferențele dintre cancerul mamar lobular și cancerul mamar ductal, mai frecvent, în privința caracteristicilor, evoluției bolii și metodelor de tratament. Înțelegerea acestor două subtipuri histologice, esențială în tratamentul cancerului mamar, are un rol important în managementul bolii și în îmbunătățirea îngrijirii pacientelor. Articolul nostru va analiza în detaliu diferențele dintre cancerul mamar lobular și cel ductal, modul în care apar aceste diferențe și influența lor asupra opțiunilor terapeutice.

Cancerul mamar lobular

Cancerul mamar lobular este un subtip relativ rar, care nu este pe deplin înțeles de mulți oncologi.

Cancerul lobular invaziv clasic este definit prin celule mici și cu aspect uniform (monomorfe), nuclei rotunzi și un tipar de creștere în țesutul mamar în care celulele și-au pierdut capacitatea de adeziune reciprocă (necoeziv).

În anii 1970 și 1980, pe măsură ce cancerul lobular a fost recunoscut tot mai mult ca un tip distinct de tumoră, specialiștii oncologi ai vremii au început să se întrebe dacă acesta necesita un tratament diferit de cancerul ductal. Pentru a înțelege mai bine această formă de cancer lobular s-au efectuat studii retrospective; totuși, primul studiu prospectiv asupra acestui tip de cancer a fost publicat abia în 2008.

Compararea subtipurilor histologice după ratele de supraviețuire

Grupul Internațional de Studiu al Cancerului Mamar (IBCSG) a reunit rezultatele a 15 studii care au inclus peste 13 mii de paciente cu histologie stabilită prin analiză anatomopatologică centrală. În concordanță cu studiile retrospective anterioare, IBCSG a constatat că cancerele lobulare apăreau în general la vârste mai înaintate, erau asociate cu tumori mai mari și necesitau mai multe mastectomii decât cancerele ductale. S-a făcut însă și o observație nouă: tipul histologic avea efecte importante și dependente de timp asupra supraviețuirii fără boală și a supraviețuirii globale. Astfel, cancerele lobulare ofereau un avantaj inițial, dar acesta nu se menținea pe termen lung. După 6 ani, ratele de supraviețuire fără boală ale pacientelor cu cancer lobular erau semnificativ mai mici decât ale celor cu cancer ductal, iar după 10 ani și supraviețuirea globală era semnificativ mai redusă.

Deși se știe că recidivele tardive sunt mai frecvente la pacientele cu cancer lobular, care este de obicei pozitiv pentru receptorii de estrogen, aceasta nu explică pe deplin diferențele de evoluție dintre cancerul lobular și cel ductal. Similaritatea curbelor de supraviețuire la pacientele cu receptori de estrogen pozitivi și negativi sugerează că factorii dependenți de timp care influențează evoluția cancerelor lobulare sunt independenți de statutul receptorilor de estrogen. Aceasta indică faptul că cancerele lobulare pot avea caracteristici biologice diferite de cele ductale, iar diferențele respective pot influența evoluția bolii și răspunsul la tratament.

Ratele de recidivă și diferențele de răspândire

Studiul IBCSG a evidențiat o altă diferență legată de histologie:

• în cancerul local, recidiva (reapariția) avea rate similare pentru cancerele lobulare și cele ductale, însă
• pacientele cu cancer ductal prezentau mai multe recidive regionale,
• iar cele cu cancer lobular prezentau mai multe recidive la distanță.

Metastazarea se produce în general la nivel osos în cancerele ductale, în timp ce cancerele lobulare tind să se răspândească în zone precum peritoneul (membrana abdominală), ovarele și tractul gastrointestinal. Recidiva pulmonară este mai puțin frecventă în cancerele lobulare.

Și factorii de risc pot fi diferiți

Factorii de risc pentru cancerul lobular pot diferi de cei asociați cancerului ductal. O meta-analiză a 25 de studii observaționale privind expunerea hormonală a identificat, pentru cancerul lobular, o asociere mai puternică cu terapia de substituție hormonală, cu vârsta la menarhă (prima menstruație) și cu vârsta la menopauză. La persoanele care utilizaseră în trecut sau utilizau încă terapia de substituție hormonală, creșterea riscului relativ pentru cancerul lobular a fost de 2 ori, în timp ce pentru cancerul ductal a fost de 1,5 ori; unele studii individuale au indicat un risc de trei ori mai mare pentru cancerul lobular.

La pacientele cu cancer lobular, utilizarea rezonanței magnetice (MR) a crescut, dar nu s-a observat o îmbunătățire evidentă a rezultatelor chirurgicale.

O constatare deosebit de remarcabilă este că unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru cancerul lobular este carcinomul lobular in situ (LCIS). Cu alte cuvinte, cancerul invaziv lobular tinde să se dezvolte pe fondul LCIS. Carcinomul lobular in situ are aceleași caracteristici histologice ca și carcinomul invaziv lobular, dar celulele sunt limitate la unitățile ducto-lobulare terminale.

Conform datelor Programului de Epidemiologie și Rezultate din SUA (SEER), după diagnosticul de carcinom lobular in situ, riscul pacientelor de a dezvolta cancer mamar în următorii zece ani este de 11%, iar în douăzeci de ani de 20%. Aceste proporții indică o creștere medie anuală a riscului de aproximativ 1%. Carcinomul lobular in situ este un factor de risc atât pentru cancerele ductale, cât și pentru cele lobulare; totuși, aproximativ 30% dintre cancerele dezvoltate pe acest fond sunt carcinoame lobulare pure sau carcinoame cu caracteristici ductale și lobulare mixte.

O privire mai atentă asupra fenotipului și geneticii

Fenotipul reprezintă caracteristicile fizice și biologice observabile ale unei ființe vii (țesut sau organism), rezultate din structura sa genetică și din interacțiunile cu mediul.

Analizând în detaliu fenotipul cancerului mamar lobular, anatomopatologii știu de mult că trăsătura caracteristică a fenotipului lobular este pierderea proteinei E-caderină, codificată de gena CDH1 și responsabilă de legăturile dintre celule. Absența acestei proteine determină tiparul specific de creștere necoezivă (adică fără adeziune reciprocă) a celulelor cancerului lobular.

Majoritatea cancerelor lobulare au un fenotip luminal, ceea ce implică în general subtipul luminal A (adică receptori de estrogen pozitivi și HER2 negativ) și o rată de proliferare foarte scăzută.

Mai jos sunt prezentate detaliile clasificării cancerului mamar după caracteristicile biologice și subtipul luminal A în cadrul acestei clasificări.

Atlasul Genomului Cancerului (TCGA) a furnizat un set de date în care au fost comparate cancerele invazive lobulare luminale A cu cancerele invazive ductale luminale A. În cancerele lobulare, mutațiile genei CDH1 aveau o frecvență „frapantă” de 68%, față de 2% în tumorile ductale, diferență care a fost observată în această comparație.

În plus, s-a stabilit recent că FOXA1 prezintă mai multe modificări în cancerele lobulare și că FOXA1 are o influență importantă asupra semnalizării receptorului de estrogen în cancerele lobulare, putând astfel să influențeze abordările terapeutice.

Aceste constatări contribuie la o mai bună înțelegere a caracteristicilor moleculare ale cancerelor lobulare și a răspunsului lor la tratament.

Aspecte de luat în considerare în imagistică

Aspectele importante din procesul imagistic au un rol esențial în determinarea extinderii bolii și a metodelor de tratament. Chirurgia conservatoare a sânului ridică probleme importante pentru planificarea tratamentului pacientei, precum dimensiunile adecvate ale marginilor (limita de țesut sănătos din jurul tumorii) și rolul tratamentului preoperator.

Managementul ganglionilor limfatici nu diferă între cancerele lobulare și cele ductale. Totuși, trebuie avut în vedere că pacientele cu boală lobulară au o probabilitate mai mare de a prezenta boală ganglionară micrometastatică (foarte mică și diseminată) și că aspirația cu ac fin ghidată ecografic poate fi mai puțin sensibilă pentru astfel de leziuni.

Imagistica prin rezonanță magnetică (MRG) se remarcă drept cea mai eficientă metodă de determinare a dimensiunii tumorii. Coeficientul de corelație al MRG este de aproximativ 0,8, ceea ce exprimă un grad de precizie mai mare decât al celorlalte metode imagistice.

Totuși, trebuie reținut că niciuna dintre metodele imagistice actuale nu este perfectă. Într-o serie de la Clinica Mayo, care a inclus 59 de paciente examinate prin MRG, au fost evaluate concordanța, subestimarea și supraestimarea dintre dimensiunile tumorale apreciate prin MRG și dimensiunile anatomopatologice finale. În mod remarcabil, estimările obținute prin examinarea clinică a sânului au fost aceleași ca rezultatele obținute prin MRG. Aceasta arată că metodele imagistice trebuie îmbunătățite în continuare. În general, se știe că utilizarea MRG preoperatorii în evaluarea cancerului mamar invaziv crește ratele de mastectomie.

O meta-analiză care a evaluat efectele utilizării MRG preoperatorii în tratamentul cancerului mamar invaziv, atât lobular, cât și ductal, a inclus aproximativ 86 de mii de paciente și a oferit rezultate importante privind consecințele chirurgicale. Utilizarea MRG a fost asociată cu rate crescute de mastectomie (operație asupra sânului), dar nu a redus rata marginilor pozitive (prezența celulelor canceroase la limita rezecției) sau necesitatea reintervenției. În plus, utilizarea MRG aproape a dublat efectuarea mastectomiei profilactice (preventive) contralaterale.

În special, analiza de subgrup a șase studii care au inclus numai cazuri de cancer lobular a arătat, spre deosebire de analiza principală, că nu a existat o creștere a utilizării mastectomiei. Totuși, această analiză a mai arătat că nu exista nici o scădere a ratelor de reintervenție la pacientele cu cancer lobular supuse chirurgiei conservatoare a sânului.

Aceasta arată că, în ciuda utilizării tot mai frecvente a MRG la pacientele cu cancer lobular, nu s-a obținut de fapt o îmbunătățire evidentă a rezultatelor chirurgicale. Rezultatele oferă aspecte importante de reflecție privind eficacitatea MRG în tratamentul cancerului mamar invaziv și influența sa asupra deciziilor operatorii.

Riscul de recidivă după tratament

Studiile publicate între 2004 și 2015 au identificat rate foarte scăzute și „acceptabile” de recidivă locală la pacientele cu cancer lobular, asemenea celor cu cancer ductal. Cel mai amplu dintre aceste studii a fost cel realizat în 2011 de Galimberti și colaboratorii, care a arătat o rată de recidivă locală de 5,7% la o urmărire mediană de 8,4 ani. S-a precizat că 3,9% dintre recidive au apărut în aceeași regiune operată, iar 1,8% în alte locuri. Studiul nu a identificat o diferență a recidivelor locoregionale (locale și regionale) la pacientele cu „margini libere mai largi”; cu alte cuvinte, ratele de recidivă nu difereau când lățimea marginilor depășea 10 mm.

De asemenea, un studiu asupra a 736 de paciente cu cancer lobular tratate la Brigham and Women's Hospital/Dana Farber între 1997 și 2007 a arătat că jumătate dintre paciente au fost supuse chirurgiei conservatoare a sânului și că toate au fost urmărite cel puțin 5 ani. La o urmărire mediană de 72 de luni, nu s-a observat o diferență a ratelor de recidivă locală și regională între chirurgia conservatoare și mastectomie, acestea fiind sub 5% pentru ambele metode de tratament. Studiul a arătat că recidiva locală și regională era asociată cu dimensiunea și gradul tumorii și cu statutul final al marginilor, dar nu cu lățimea finală a marginilor.

În concluzie, este nevoie de măsurători specifice cancerului lobular pentru a aprecia mai bine evoluția bolii la pacientele cu cancer mamar lobular. Astfel de măsurători pot permite abordări terapeutice mai precise și mai eficiente.

Mai jos este prezentat rezumatul părții de până acum a articolului, sub forma unei hărți mentale:

Aspecte privind tratamentul neoadjuvant

La pacientele cu cancer lobular, ratele răspunsului patologic complet sunt cuprinse între 1% și 6% în seriile publicate și sunt foarte scăzute – mai mici decât valorile de 9% până la 20% observate la pacientele cu cancer ductal pozitiv pentru receptorii de estrogen.

Chimioterapia neoadjuvantă a fost evaluată, în privința răspunsului, în cel mai amplu studiu care a reunit rezultatele a nouă studii germane efectuate la paciente cu tumori pozitive pentru receptorii de estrogen. Per ansamblu, la 1.051 de paciente cu cancer lobular, rata răspunsului patologic complet a fost de 6%, față de 17% la pacientele cu cancer ductal (P < .001). Important este că, în subgrupul lobular, răspunsul patologic complet nu a fost asociat cu supraviețuirea fără boală la distanță sau cu supraviețuirea globală, în timp ce la pacientele cu cancer nelobular a influențat rezultatele ulterioare.

În cancerul lobular, răspunsul patologic complet nu este predictiv pentru evoluția bolii; după această precizare, testele genomice sunt importante.

Cele mai frecvent disponibile teste genomice comerciale pentru cancerul mamar sunt prezentate ca predictive pentru evoluția cancerelor lobulare. Totuși, utilizarea Scorului de Recidivă cu 21 de gene Oncotype DX este controversată în acest cancer și încă nu s-a demonstrat dacă este utilă pentru a prezice beneficiul chimioterapiei în acest grup.

Unul dintre studiile mai ample a inclus 6.467 de paciente cu cancer lobular în stadiu incipient și cu Scoruri de Recidivă cunoscute; 19% dintre paciente au primit chimioterapie. Pentru supraviețuirea specifică cancerului mamar la cinci ani, Scorul de Recidivă „a stratificat bine” grupurile cu risc scăzut-intermediar și ridicat-intermediar, dar nu a identificat un subgrup care să beneficieze de chimioterapie. Acest lucru a fost valabil chiar și pentru grupul cu risc ridicat, deși acest subgrup cuprindea numai 177 de paciente. Trebuie recunoscut și faptul că statutul HER2 nu era disponibil la majoritatea pacientelor.

Între cancerele mamare lobulare și cele ductale există atât asemănări, cât și numeroase diferențe pe care abia acum începem să le înțelegem. Pentru a înțelege mai bine aceste diferențe și a prezice mai precis evoluția bolii, sunt necesare teste adaptate în special pacientelor cu cancer mamar lobular.

În acest context, noul studiu LobSig privind o semnătură multigenică reprezintă o inovație remarcabilă. Acest sistem, care include un set de 194 de gene și evaluează integrat expresia genelor și numărul de copii DNA, are potențialul de a răspunde nevoilor din tratamentul cancerului mamar lobular. S-a demonstrat că LobSig este superior tuturor celorlalte teste existente în prezicerea evoluției bolii, sugerând o utilizare mai largă a acestui test în viitor în tratamentul cancerului mamar lobular. Asemenea inovații pot contribui la îmbunătățirea îngrijirii pacientelor, permițând diagnosticarea și tratarea mai eficientă a cancerelor lobulare.

Diagrama de mai jos evidențiază ratele răspunsului patologic complet, răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă, testele genomice și importanța semnăturii multigenice LobSig în cancerul mamar lobular și cel ductal: