Lobulyar və duktal süd vəzi xərçəngi nədir? Fərqləri və müalicəsi

Süd vəzi xərçəngi histoloji xüsusiyyətlərinə görə müxtəlif alt növlərə ayrılır. Ən çox rast gəlinənlər lobulyar və duktal invaziv süd vəzi xərçəngləridir. Bu iki alt növ xərçəng hüceyrələrinin süd vəzi toxumasında necə böyüyüb yayıldığına görə fərqlənir.

“İnvaziv” termini xərçəng hüceyrələrinin ilkin yaranma yerindən ayrılaraq ətraf toxumalara nüfuz etmək qabiliyyətinə malik olduğunu bildirir.

Duktal invaziv süd vəzi xərçəngi süd vəzisinin süd axacaqlarının daxili divarını örtən hüceyrələrdən yaranır və ən geniş yayılmış süd vəzi xərçəngi növüdür.

Lobulyar invaziv süd vəzi xərçəngi süd istehsal edən vəzilərdə (lobullarda) inkişaf edir və daha nadir növdür.

Hər iki xərçəng növünün klinik xüsusiyyətləri, müalicəyə cavabı və xəstəliyin gedişi fərqlidir.

Aşağıda süd vəzi xərçənginin müxtəlif xüsusiyyətlərə görə təsnifatını görmək olar. Müalicə qərarında bu xüsusiyyətlər nəzərə alınır.

Bu məqalədə lobulyar süd vəzi xərçənginin daha çox rast gəlinən duktal süd vəzi xərçəngi ilə müqayisədə xarakterik xüsusiyyətləri, xəstəliyin gedişi və müalicə üsulları baxımından necə fərqləndiyi araşdırılır. Süd vəzi xərçənginin müalicəsində mühüm olan bu iki histoloji alt növün anlaşılması xəstəliyin idarə edilməsində və xəstə qulluğunun yaxşılaşdırılmasında əhəmiyyətli rol oynayır. Məqaləmiz lobulyar və duktal süd vəzi xərçənginin fərqlərini, bu fərqlərin necə yarandığını və müalicə seçimlərinə necə təsir etdiyini ətraflı nəzərdən keçirəcək.

Lobulyar süd vəzi xərçəngi

Lobulyar süd vəzi xərçəngi nisbətən nadir alt növdür və bir çox onkoloq tərəfindən tam anlaşılmayıb.

Klassik invaziv lobulyar xərçəng kiçik və eyni görünüşlü (monomorf) hüceyrələr, yumru nüvələr və süd vəzi toxumasına yayılan, hüceyrələrarası yapışma xüsusiyyətini itirmiş (koheziv olmayan) böyümə modeli ilə xarakterizə olunur.

1970-ci və 1980-ci illərdə lobulyar xərçəng ayrıca şiş növü kimi daha çox tanındıqca dövrün xərçəng mütəxəssisləri onun duktal xərçəngdən fərqli müalicə tələb edib-etmədiyini sorğulamağa başladılar. Bu formanı daha yaxşı anlamaq üçün retrospektiv tədqiqatlar aparıldı, lakin bu xərçəng növü üzrə ilk prospektiv araşdırma yalnız 2008-ci ildə dərc edildi.

Histoloji alt tiplərin sağqalım göstəricilərinə görə müqayisəsi

Beynəlxalq Süd Vəzi Xərçəngi Tədqiqat Qrupu (IBCSG) mərkəzi patoloji qiymətləndirmə ilə histologiyası müəyyən edilmiş 13 mindən çox xəstəni əhatə edən 15 sınağın nəticələrini birləşdirdi. Əvvəlki retrospektiv tədqiqatlara uyğun olaraq IBCSG lobulyar xərçənglərin duktal xərçənglərdən adətən daha yaşlı şəxslərdə görüldüyünü, daha böyük şişlərlə əlaqəli olduğunu və daha çox mastektomiya aparıldığını müəyyən etdi. Bununla yanaşı, yeni müşahidə də edildi: histoloji növün xəstəliksiz və ümumi sağqalıma mühüm, zamanla əlaqəli təsirləri vardı. Lobulyar xərçənglər erkən dövrdə üstünlük göstərsə də, bu üstünlük uzunmüddətli davam etmirdi. 6 ildən sonra lobulyar xərçəngli xəstələrin xəstəliksiz sağqalımı duktal xərçəngli xəstələrdən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı, 10 ildən sonra isə ümumi sağqalımı nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağı idi.

Əksər hallarda estrogen reseptoru müsbət olan lobulyar xərçəngli xəstələrdə gec residivlərin daha çox görüldüyü bilinsə də, bu, lobulyar və duktal xərçənglər arasındakı gediş fərqini tam izah etmir. Estrogen reseptoru müsbət və mənfi xəstələrdə sağqalım əyrilərinin oxşar olması lobulyar xərçəngin gedişinə təsir edən zaman-asılı amillərin estrogen reseptoru statusundan müstəqil olduğunu göstərir. Bu, lobulyar xərçənglərin duktal xərçənglərdən fərqli bioloji xüsusiyyətlərə malik ola biləcəyini və həmin fərqlərin xəstəliyin gedişinə və müalicəyə cavaba təsir göstərə biləcəyini bildirir.

Residiv göstəriciləri və yayılma fərqləri

IBCSG tədqiqatı histologiyaya bağlı başqa fərqi də göstərdi:

• yerli xərçəng residivi (təkrarlanması) göstəriciləri lobulyar və duktal xərçənglərdə oxşar olsa da,
• duktal xərçəngli xəstələrdə daha çox regional residiv,
• lobulyar xərçəngli xəstələrdə isə daha çox uzaq residiv görüldü.

Metastaz verən xəstəlikdə duktal xərçənglər adətən sümüyə yayılır, lobulyar xərçənglər isə periton (qarın pərdəsi), yumurtalıqlar və mədə-bağırsaq sistemi kimi sahələrə yayılmağa meyillidir. Lobulyar xərçənglərdə ağciyər residivi daha az rast gəlinir.

Risk amilləri də fərqlənə bilər

Lobulyar xərçəngin risk amilləri duktal xərçənglə əlaqəli risk amillərindən fərqlənə bilər. Hormon təsirinə məruzqalma üzrə 25 müşahidə tədqiqatının meta-təhlilində lobulyar xərçəng üçün hormonəvəzedici terapiya, menarxe (ilk aybaşı) yaşı və menopauza yaşı ilə daha güclü əlaqə tapıldı. Əvvəllər hormonəvəzedici terapiya istifadə etmiş və ya hazırda istifadə edənlərdə lobulyar xərçəng üçün nisbi risk artımı 2 dəfə, duktal xərçəng üçün isə 1,5 dəfə idi; bəzi ayrı-ayrı tədqiqatlar lobulyar xərçəngdə riskin üç dəfə artdığını bildirdi.

Lobulyar xərçəngli xəstələrdə maqnit-rezonans (MR) görüntüləmədən istifadə artsa da, cərrahi nəticələrdə nəzərəçarpacaq yaxşılaşma müşahidə edilmədi.

Xüsusilə diqqətəlayiq tapıntı lobulyar xərçəngin ən güclü risk amillərindən birinin lobulyar karsinoma in situ (LCIS) olmasıdır. Yəni invaziv lobulyar xərçəng LCIS fonunda inkişaf etməyə meyillidir. Lobulyar karsinoma in situ invaziv lobulyar karsinoma ilə eyni histoloji xüsusiyyətləri bölüşür, lakin hüceyrələr terminal duktal-lobulyar vahidlərlə məhdudlaşır.

ABŞ Epidemiologiya və Nəticələr Proqramının (SEER) məlumatlarına görə lobulyar karsinoma in situ diaqnozundan sonra xəstələrdə növbəti on ildə süd vəzi xərçənginə tutulma riski 11%, iyirmi ildə isə 20%-dir. Bu göstəricilər ildə orta hesabla təxminən 1% risk artımını göstərir. Lobulyar karsinoma in situ həm duktal, həm də lobulyar xərçəngin inkişafı üçün risk amilidir; lakin bu fonda yaranan xərçənglərin təxminən 30%-i saf lobulyar karsinoma və ya duktal-lobulyar xüsusiyyətləri qarışıq olan karsinoma şəklində ortaya çıxır.

Fenotipə və genetikaya daha yaxından baxış

Fenotip canlının (toxuma və ya orqanizmin) genetik quruluşu və mühitlə qarşılıqlı təsirinin nəticəsində yaranan, müşahidə edilə bilən fiziki və bioloji xüsusiyyətləridir.

Lobulyar süd vəzi xərçənginin fenotipinə ətraflı baxdıqda patoloqlar uzun müddətdir bilirlər ki, lobulyar fenotipin xarakterik xüsusiyyəti CDH1 geninin kodlaşdırdığı və hüceyrələrarası əlaqəni təmin edən E-kaderin zülalının itirilməsidir. Bu zülalın çatışmazlığı lobulyar xərçəng hüceyrələrinin özünəməxsus koheziv olmayan (yəni bir-birinə yapışmayan) böyümə modelinə səbəb olur.

Lobulyar xərçənglərin çoxu luminal fenotipə malikdir. Bu, əksər hallarda luminal A növünü (yəni estrogen reseptoru müsbət və HER2 mənfi) və çox aşağı çoxalma sürətini əhatə edir.

Aşağıda bioloji xüsusiyyətlərə görə süd vəzi xərçənginin təsnifatının təfərrüatlarını və luminal A alt növünü görmək olar.

Xərçəng Genom Atlası (TCGA) məlumat dəstində luminal A invaziv lobulyar və luminal A invaziv duktal xərçənglər müqayisə edilərkən lobulyar xərçənglərdə CDH1 mutasiyalarının duktal şişlərdəki 2% ilə müqayisədə 68% kimi “çarpıcı” dərəcədə fərqli göstəriciyə malik olduğu müşahidə edildi.

Həmçinin FOXA1 dəyişikliklərinin lobulyar xərçənglərdə daha çox təmsil olunduğu və FOXA1-in bu xərçənglərdə estrogen reseptoru siqnallaşmasına mühüm təsir göstərdiyi, buna görə də potensial olaraq müalicə yanaşmalarına təsir edə biləcəyi bu yaxınlarda müəyyən edildi.

Bu tapıntılar lobulyar xərçənglərin molekulyar xüsusiyyətlərinin və müalicəyə cavabının daha yaxşı anlaşılmasına kömək edir.

Görüntüləmədə nəzərə alınmalı məqamlar

Görüntüləmə zamanı nəzərə alınmalı mühüm məqamlar xəstəliyin yayılmasını və müalicə üsullarını müəyyənləşdirməkdə əsas rol oynayır. Süd vəzisini qoruyan cərrahiyyədə cərrahi sərhədin (şiş ətrafındakı sağlam toxuma sərhədi) hansı genişlikdə olmalı olduğu və preoperativ (əməliyyatdan əvvəl) müalicənin rolu xəstənin müalicəsinin planlaşdırılmasında mühüm məsələlərdir.

Limfa düyünlərinin idarə olunması lobulyar xərçənglərdə duktal xərçənglərdən fərqlənmir. Lakin lobulyar xəstəliyi olan xəstələrdə limfa düyünlərində mikrometastatik (çox kiçik və yayılmış) xəstəlik ehtimalının daha yüksək olduğu və ultrasəs nəzarəti altında aparılan incə iynə aspirasiyasının bu cür zədələnmələrdə daha az həssas ola biləcəyi nəzərə alınmalıdır.

Maqnit-rezonans görüntüləmə (MRG) şişin ölçüsünü müəyyənləşdirmək üçün ən təsirli üsul kimi önə çıxır. MRG-nin korrelyasiya əmsalı təxminən 0,8-dir və bu, digər görüntüləmə üsullarına nisbətən daha yüksək dəqiqlik dərəcəsini bildirir.

Lakin mövcud görüntüləmə üsullarının heç birinin qüsursuz olmadığını bilmək faydalıdır. Mayo Klinikasının MRG aparılmış 59 xəstəni əhatə edən seriyasında MRG ilə təxmin edilən şiş ölçüləri ilə yekun patoloji ölçülər arasındakı uyğunluq, az və ya çox qiymətləndirmə göstəriciləri araşdırılıb. Diqqətəlayiq məqam odur ki, süd vəzisinin klinik müayinəsi ilə alınan təxminlər MRG nəticələri ilə eyni olub. Bu, görüntüləmə üsullarının daha da təkmilləşdirilməli olduğunu göstərir. Ümumilikdə invaziv süd vəzi xərçənginin qiymətləndirilməsində preoperativ MRG istifadəsinin mastektomiya göstəricilərini artırdığı məlumdur.

İnvaziv süd vəzi xərçənginin (həm lobulyar, həm də duktal) müalicəsində preoperativ MRG-nin təsirlərini qiymətləndirən meta-təhlil təxminən 86 min xəstəni əhatə edirdi və cərrahi nəticələr barədə mühüm tapıntılar ortaya qoydu. MRG istifadəsi mastektomiya (süd vəzi əməliyyatı) göstəricilərinin artması ilə əlaqələndirildi, lakin müsbət sərhədin (cərrahi sərhəddə xərçəng hüceyrələrinin olması) tezliyini və ya təkrar əməliyyat ehtiyacını azaltmadı. Bundan əlavə, MRG istifadəsi qarşı tərəfdə profilaktik (qoruyucu) mastektomiyanı təxminən iki dəfə artırdı.

Xüsusilə yalnız lobulyar xərçəng hallarını əhatə edən altı tədqiqatın alt qrup təhlili əsas təhlildən fərqli olaraq mastektomiyada artım göstərmədi. Bununla yanaşı, süd vəzisini qoruyan cərrahiyyə aparılmış lobulyar xərçəng xəstələrində təkrar əməliyyat tezliyinin azalmadığını da göstərdi.

Bu, lobulyar xərçəngli xəstələrdə MRG-dən istifadənin artmasına baxmayaraq cərrahi nəticələri nəzərəçarpacaq dərəcədə yaxşılaşdırmadığını göstərir. Nəticələr invaziv süd vəzi xərçəngində MRG istifadəsinin effektivliyi və əməliyyat qərarlarına təsiri baxımından mühüm düşünülməli məqamlar yaradır.

Müalicədən sonra residiv riski

2004–2015-ci illərdə dərc olunmuş tədqiqatlarda duktal xərçəngli xəstələrdə olduğu kimi, lobulyar xərçəngli xəstələrdə də xeyli aşağı və “qəbulolunan” yerli residiv göstəriciləri müəyyən edilib. Ən geniş tədqiqat Galimberti və həmkarlarının 2011-ci ildə apardığı araşdırma idi; median 8,4 illik izləmədə yerli residiv 5,7% olub. Bu göstəricinin 3,9%-i əməliyyat aparılmış eyni sahədə, 1,8%-i isə başqa yerlərdə baş verib. Tədqiqatda “daha geniş təmiz sərhədləri” olan xəstələrdə yerli-regional residiv baxımından fərq tapılmadığı, yəni sərhəd genişliyi 10 mm-dən çox olduqda residiv göstəricilərinin fərqlənmədiyi bildirilib.

Bundan əlavə, 1997–2007-ci illərdə Brigham və Qadın Xəstəxanası/Dana Farber-də müalicə edilmiş 736 lobulyar xərçəng xəstəsini əhatə edən tədqiqatda xəstələrin yarısının süd vəzisini qoruyan əməliyyat keçirdiyi və hamısının ən azı 5 il izlənildiyi qeyd edilib. Median 72 aylıq izləmədə süd vəzisini qoruyan cərrahiyyə ilə mastektomiya arasında yerli və regional residiv göstəricilərində fərq olmayıb; hər iki müalicədə residiv 5%-dən az olub. Tədqiqat yerli və regional residivin şişin ölçüsü, dərəcəsi və yekun sərhəd statusu ilə əlaqəli olduğunu, lakin yekun sərhəd genişliyi ilə əlaqəli olmadığını göstərib.

Nəticə etibarilə lobulyar süd vəzi xərçəngi olan xəstələrdə xəstəliyin gedişini daha yaxşı müəyyənləşdirmək üçün bu xərçəngə xas ölçülərə ehtiyac olduğu anlaşılır. Belə ölçülər müalicə yanaşmalarını daha dəqiq və təsirli edə bilər.

Aşağıda yazının bu hissəyədək olan məzmununun zehin xəritəsi ilə xülasəsini görmək olar:

Neoadjuvant müalicədə nəzərə alınmalı məqamlar

Lobulyar xərçəngli xəstələrdə patoloji tam cavab göstəriciləri dərc olunmuş seriyalarda 1% ilə 6% arasında olmaqla çox aşağıdır — bu da estrogen reseptoru müsbət duktal xərçəngli xəstələrdə görülən 9% ilə 20%-dən aşağıdır.

Neoadjuvant kimyaterapiyaya cavabı qiymətləndirən ən böyük tədqiqat estrogen reseptoru müsbət şişləri olan xəstələr üzrə doqquz Almaniya sınağının nəticələrini birləşdirdi. Ümumilikdə 1051 lobulyar xərçəng xəstəsində patoloji tam cavab 6%, duktal xərçəng xəstələrində isə 17% idi (P < 0,001). Mühüm məqam odur ki, lobulyar alt qrupda patoloji tam cavab uzaq xəstəliksiz və ya ümumi sağqalımla əlaqələndirilməsə də, lobulyar olmayan xərçəngli xəstələrin sonrakı nəticələrinə təsir göstərdi.

Lobulyar xərçəngdə patoloji tam cavabın xəstəliyin gedişini proqnozlaşdırmadığını qeyd etdikdən sonra genomik testlər əhəmiyyətlidir.

Süd vəzi xərçəngi üçün hazırda kommersiya istifadəsində olan ən geniş yayılmış genomik testlər lobulyar xərçənglərdə xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran vasitələr kimi göstərilir. Lakin Oncotype DX 21-gen Residiv Balının bu xərçəngdə istifadəsi mübahisəlidir; bu qrupda kimyaterapiyanın faydasını proqnozlaşdırmaq üçün yararlı olub-olmadığı hələ sübut edilməyib.

Daha geniş tədqiqatlardan biri erkən mərhələli lobulyar xərçəngi və məlum Residiv Balı olan 6467 xəstəni əhatə edirdi; xəstələrin 19%-i kimyaterapiya aldı. Süd vəzi xərçənginə xas beşillik sağqalım baxımından Residiv Balı aşağı-orta və yüksək-orta risk qruplarını “yaxşı təsnifləndirdi”, lakin kimyaterapiyadan faydalanan alt qrupu müəyyən etmədi. Bu, yüksək risk qrupuna da aid idi, amma həmin alt qrup cəmi 177 xəstədən ibarət idi. Bundan əlavə, əksər xəstələrdə HER2 statusunun mövcud olmadığını da nəzərə almaq lazımdır.

Lobulyar və duktal süd vəzi xərçənglərinin həm oxşarlıqları, həm də yalnız indi anlaşılmağa başlayan çoxsaylı fərqləri var. Bu fərqləri daha yaxşı anlamaq və xəstəliyin gedişini daha dəqiq proqnozlaşdırmaq üçün xüsusilə lobulyar süd vəzi xərçəngli xəstələrə uyğunlaşdırılmış testlərə ehtiyac duyulur.

Bu baxımdan yeni hazırlanmış LobSig çoxgenli gen imzası tədqiqatı diqqətəlayiq yenilik kimi önə çıxır. 194 gendən ibarət dəsti əhatə edən, gen ifadəsi və DNA nüsxə sayı təhlillərini birgə qiymətləndirən bu sistem lobulyar süd vəzi xərçənginin müalicəsindəki ehtiyacları qarşılamaq potensialına malikdir. LobSig-in xəstəliyin gedişini proqnozlaşdırmaq baxımından mövcud bütün digər testlərdən üstün olduğu göstərilib; bu da gələcəkdə həmin testin lobulyar süd vəzi xərçənginin müalicəsində daha çox istifadə olunacağını göstərir. Belə yeniliklər lobulyar xərçənglərin daha təsirli diaqnostika və müalicəsinə imkan yaradaraq xəstə qulluğunun yaxşılaşdırılmasına töhfə verə bilər.

Aşağıdakı diaqramda lobulyar və duktal süd vəzi xərçəngləri arasında patoloji tam cavab göstəriciləri, neoadjuvant kimyaterapiyaya cavab, genomik testlər və LobSig çoxgenli imzasının əhəmiyyəti göstərilir: