سرطان پستان لوبولار و داکتال چیست؟ تفاوت‌ها و درمان آن‌ها
در این مقاله
سرطان پستان بر اساس ویژگی‌های بافت‌شناختی به زیرنوع‌های گوناگونی تقسیم می‌شود که شایع‌ترین آن‌ها سرطان پستان مهاجم لوبولار و داکتال هستند. این دو زیرنوع از نظر چگونگی رشد و گسترش سلول‌های سرطانی در بافت پستان تفاوت دارند.
اصطلاح «مهاجم» بیان می‌کند که سلول‌های سرطانی توانایی جداشدن از نقطه شروع اولیه و نفوذ به بافت‌های اطراف را دارند.
سرطان پستان مهاجم داکتال از سلول‌های پوشاننده دیواره داخلی مجاری شیر پستان منشأ می‌گیرد و شایع‌ترین نوع سرطان پستان است.
سرطان پستان مهاجم لوبولار در غدد تولیدکننده شیر (لوبول‌ها) ایجاد می‌شود و نوع کم‌شیوع‌تری است.
هر دو نوع سرطان، ویژگی‌های بالینی، الگوهای پاسخ به درمان و سیر بیماری متفاوتی دارند.
در ادامه، طبقه‌بندی سرطان پستان بر اساس ویژگی‌های مختلف دیده می‌شود. این ویژگی‌ها در تصمیم‌گیری درمانی در نظر گرفته می‌شوند.
| بر اساس بافت‌شناسی تومور | بر اساس زیست‌شناسی تومور | بر اساس گسترش تومور |
| کارسینوم داکتال درجا (DCIS) | هورمون مثبت، HER2 مثبت | مرحله اولیه |
| کارسینوم لوبولار درجا (LCIS) | هورمون مثبت، HER2 منفی | مرحله موضعی پیشرفته |
| کارسینوم داکتال مهاجم | هورمون منفی، HER2 مثبت | متاستاتیک (مرحله 4.) |
| کارسینوم لوبولار مهاجم | سه‌گانه منفی | |
| التهابی | ||
| موسینوس | ||
| توبولار |
در این مقاله بررسی می‌شود که سرطان پستان لوبولار از نظر ویژگی‌های مشخص، سیر بیماری و روش‌های درمانی چه تفاوتی با سرطان پستان داکتالِ شایع‌تر دارد. شناخت این دو زیرنوع بافت‌شناختی که در درمان سرطان پستان اهمیتی حیاتی دارند، نقشی مهم در مدیریت بیماری و بهبود مراقبت از بیمار ایفا می‌کند. مقاله ما تفاوت‌های سرطان پستان لوبولار و داکتال، چگونگی ایجاد این تفاوت‌ها و اثر آن‌ها بر گزینه‌های درمانی را با جزئیات بررسی می‌کند.
سرطان پستان لوبولار
سرطان پستان لوبولار زیرنوعی نسبتاً نادر است و بسیاری از متخصصان سرطان آن را به‌طور کامل درک نکرده‌اند.
سرطان لوبولار مهاجم کلاسیک با سلول‌های کوچک و هم‌شکل (مونومورفیک)، هسته‌های گرد و الگوی رشدی مشخص می‌شود که در بافت پستان گسترش می‌یابد و چسبندگی میان سلول‌ها را از دست داده است (غیرچسبنده).
در دهه‌های 1970 و 1980، با افزایش شناخت سرطان لوبولار به‌عنوان نوعی تومور متمایز، متخصصان سرطان آن زمان شروع به پرسش درباره نیاز این سرطان به درمانی متفاوت از سرطان داکتال کردند. برای شناخت بهتر این شکل از سرطان لوبولار، مطالعات گذشته‌نگر انجام شد؛ اما نخستین پژوهش آینده‌نگر درباره این نوع سرطان تا سال 2008 منتشر نشد.
مقایسه زیرنوع‌های بافت‌شناختی بر اساس میزان بقا
گروه بین‌المللی مطالعه سرطان پستان (IBCSG)، نتایج 15 کارآزمایی شامل بیش از 13 هزار بیمار را که بافت‌شناسی آن‌ها با بررسی مرکزی پاتولوژی مشخص شده بود، گردآوری کرد. همسو با نتایج مطالعات گذشته‌نگر پیشین، IBCSG دریافت که سرطان‌های لوبولار در مقایسه با سرطان‌های داکتال معمولاً در سنین بالاتر دیده می‌شوند، با تومورهای بزرگ‌تر همراه‌اند و بیشتر با ماستکتومی درمان می‌شوند. با این حال، مشاهده تازه‌ای نیز انجام شد: نوع بافت‌شناختی، اثرهای مهم و وابسته به زمان بر بقای بدون بیماری و بقای کلی داشت. در این شرایط، سرطان‌های لوبولار اگرچه در مراحل اولیه مزیت داشتند، این مزیت در درازمدت ادامه نمی‌یافت. پس از 6 سال، میزان بقای بدون بیماری در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار به‌طور معناداری کمتر از بیماران مبتلا به سرطان داکتال بود و پس از 10 سال، بقای کلی نیز به‌طور معناداری کمتر بود.
اگرچه مشخص است که عود دیررس در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار، که بیشتر گیرنده استروژن مثبت دارند، شایع‌تر است، این وضعیت تفاوت سیر بیماری میان سرطان‌های لوبولار و داکتال را کاملاً توضیح نمی‌دهد. شباهت منحنی‌های بقا در بیماران گیرنده استروژن مثبت و منفی نشان می‌دهد که عوامل وابسته به زمانِ مؤثر بر سیر سرطان‌های لوبولار، مستقل از وضعیت گیرنده استروژن هستند. این موضوع نشان می‌دهد که سرطان‌های لوبولار ممکن است ویژگی‌های زیستی متفاوتی با سرطان‌های داکتال داشته باشند و این تفاوت‌ها بر سیر بیماری و پاسخ به درمان اثر بگذارند.
میزان عود و تفاوت‌های گسترش
مطالعه IBCSG تفاوت دیگری مرتبط با بافت‌شناسی را نیز نشان داد:
- میزان عود موضعی سرطان در نوع لوبولار و داکتال مشابه بود، اما
- بیماران مبتلا به سرطان داکتال عود ناحیه‌ای بیشتری داشتند، در حالی که
- بیماران مبتلا به سرطان لوبولار عود دوردست بیشتری داشتند.
متاستاز در بیماری متاستاتیک، سرطان‌های داکتال معمولاً به استخوان گسترش می‌یابند، در حالی که سرطان‌های لوبولار به گسترش به نواحی‌ای مانند صفاق (پرده شکم)، تخمدان‌ها و دستگاه گوارش تمایل دارند. عود در ریه در سرطان‌های لوبولار کمتر شایع است.
عوامل خطر نیز ممکن است متفاوت باشند
عوامل خطر سرطان لوبولار ممکن است با عوامل خطر مرتبط با سرطان داکتال تفاوت داشته باشند. در فراتحلیل 25 مطالعه مشاهده‌ای درباره مواجهه هورمونی، برای سرطان لوبولار ارتباط قوی‌تری با درمان جایگزینی هورمون، سن منارک (نخستین قاعدگی) و سن یائسگی شناسایی شد. در افرادی که در گذشته یا در حال حاضر از درمان جایگزینی هورمون استفاده کرده‌اند، افزایش خطر نسبی سرطان لوبولار 2 برابر بود، در حالی که این میزان برای سرطان داکتال 1,5 بود؛ برخی مطالعات منفرد، افزایش خطر سه‌برابری سرطان لوبولار را گزارش کردند.
در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار، تشدید مغناطیسی (MR) با وجود افزایش استفاده از این تصویربرداری، بهبود چشمگیری در نتایج جراحی مشاهده نشد.
یافته‌ای به‌ویژه قابل‌توجه این است که یکی از قوی‌ترین عوامل خطر سرطان لوبولار، کارسینوم لوبولار درجا (LCIS) است. یعنی سرطان لوبولار مهاجم به ایجادشدن در زمینه LCIS تمایل دارد. کارسینوم لوبولار درجا ویژگی‌های بافت‌شناختی یکسانی با کارسینوم لوبولار مهاجم دارد، اما سلول‌ها به واحدهای انتهایی مجرایی‌لوبولی محدود هستند.
بر اساس داده‌های برنامه اپیدمیولوژی و نتایج ایالات متحده (SEER)، پس از تشخیص کارسینوم لوبولار درجا، خطر ابتلا به سرطان پستان در ده سال بعد 11% و در بیست سال بعد 20% است. این میزان‌ها نشان‌دهنده افزایش خطر متوسط سالانه حدود 1% هستند. کارسینوم لوبولار درجا عامل خطری برای ایجاد هر دو نوع سرطان داکتال و لوبولار است؛ اما حدود 30% از سرطان‌هایی که در این زمینه ایجاد می‌شوند، به شکل کارسینوم لوبولار خالص یا کارسینوم‌هایی با ترکیب ویژگی‌های داکتال و لوبولار ظاهر می‌شوند.
نگاهی نزدیک‌تر به فنوتیپ و ژنتیک
فنوتیپ ویژگی‌های فیزیکی و زیستی قابل‌مشاهده یک موجود زنده (بافت یا جاندار) است که در نتیجه ساختار ژنتیکی و تعاملات محیطی پدید می‌آید.
با نگاهی دقیق به فنوتیپ سرطان پستان لوبولار، پاتولوژیست‌ها مدت‌هاست می‌دانند که ویژگی مشخص فنوتیپ لوبولار، از دست رفتن پروتئین ای‌کادهرینِ رمزگذاری‌شده به‌وسیله ژن CDH1 است که اتصال میان سلول‌ها را برقرار می‌کند. کمبود این پروتئین سبب الگوی رشد غیرچسبنده مشخص سلول‌های سرطان لوبولار، یعنی نچسبیدن آن‌ها به یکدیگر، می‌شود.
بیشتر سرطان‌های لوبولار فنوتیپ لومینال دارند که عمدتاً شامل نوع لومینال A (یعنی گیرنده استروژن مثبت و HER2 منفی) و میزان تکثیر بسیار پایین است.
در ادامه، جزئیات طبقه‌بندی سرطان پستان بر اساس ویژگی‌های زیستی و زیرنوع لومینال A دیده می‌شود.
اطلس ژنوم سرطان (TCGA) در مقایسه‌ای در این مجموعه داده میان سرطان‌های لوبولار مهاجم لومینال A و سرطان‌های داکتال مهاجم لومینال A، در سرطان‌های لوبولار CDH1 از نظر جهش، تفاوتی «چشمگیر» با میزان 68% در برابر 2% در تومورهای داکتال مشاهده شد.
همچنین، اخیراً مشخص شد که ناهنجاری‌های FOXA1 در سرطان‌های لوبولار بیشتر دیده می‌شوند و FOXA1 اثری مهم بر پیام‌رسانی گیرنده استروژن در سرطان‌های لوبولار دارد و بنابراین ممکن است رویکردهای درمانی را تحت تأثیر قرار دهد.
این یافته‌ها به درک بهتر ویژگی‌های مولکولی سرطان‌های لوبولار و پاسخ آن‌ها به درمان کمک می‌کنند.
نکاتی که باید در تصویربرداری در نظر گرفت
نکات مهمی که در فرایند تصویربرداری باید در نظر گرفته شوند، نقشی حیاتی در تعیین گسترش بیماری و روش‌های درمان دارند. در جراحی حفظ پستان ، اندازه مناسب حاشیه‌ها (مرز بافت سالم اطراف تومور) و نقش درمان پیش از عمل، از نکات مهم در برنامه‌ریزی درمان بیمار هستند.
مدیریت گره‌های لنفاوی در سرطان‌های لوبولار با سرطان‌های داکتال تفاوتی ندارد. اما باید در نظر داشت که بیماران مبتلا به بیماری لوبولار احتمال بیشتری برای داشتن بیماری میکرومتاستاتیک گره‌های لنفاوی (بسیار کوچک و منتشرشده) دارند و آسپیراسیون با سوزن ظریف با هدایت سونوگرافی ممکن است در چنین ضایعاتی حساسیت کمتری داشته باشد.
تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRG) به‌عنوان مؤثرترین روش تعیین اندازه تومور مطرح است. ضریب هم‌بستگی MRG حدود 0,8 است که بیانگر دقت بالاتر در مقایسه با دیگر روش‌های تصویربرداری است.
اما باید دانست که هیچ‌یک از روش‌های تصویربرداری موجود بی‌نقص نیستند. در مجموعه‌ای از کلینیک مایو شامل 59 بیمار که از MRG استفاده کرده بودند، میزان تطابق، کم‌برآوردی و بیش‌برآوردی میان اندازه‌های تخمینی تومور در MRG و اندازه نهایی پاتولوژیک بررسی شد. نکته قابل‌توجه این بود که برآوردهای معاینه بالینی پستان با نتایج MRG یکسان بودند. این وضعیت نشان می‌دهد که روش‌های تصویربرداری ما به توسعه بیشتری نیاز دارند. به‌طور کلی، مشخص است که استفاده از MRG پیش از عمل در ارزیابی سرطان پستان مهاجم، میزان ماستکتومی را افزایش می‌دهد.
فراتحلیلی که اثر استفاده از MRG پیش از عمل را در درمان سرطان پستان مهاجم، هم لوبولار و هم داکتال، ارزیابی می‌کرد، حدود 86 هزار بیمار را دربر می‌گرفت و یافته‌های مهمی درباره نتایج جراحی داشت. استفاده از MRG با افزایش میزان ماستکتومی (برداشتن پستان) مرتبط بود، اما میزان حاشیه مثبت (وجود سلول‌های سرطانی در لبه جراحی) یا نیاز به جراحی مجدد را کاهش نداد. همچنین استفاده از MRG، ماستکتومی پیشگیرانه سمت مقابل را تقریباً دو برابر کرد.
به‌ویژه، تحلیل زیرگروهی شش مطالعه که تنها موارد سرطان لوبولار را شامل می‌شدند، برخلاف تحلیل اصلی افزایش استفاده از ماستکتومی را نشان نداد. با این حال، این تحلیل همچنین نشان داد که در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار که جراحی حفظ پستان داشتند، میزان جراحی مجدد کاهش نیافت.
این وضعیت نشان می‌دهد که با وجود افزایش استفاده از MRG در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار، در عمل بهبود چشمگیری در نتایج جراحی فراهم نشده است. این نتایج، نکات تأمل‌برانگیز مهمی درباره اثربخشی استفاده از MRG در درمان سرطان پستان مهاجم و اثر آن بر تصمیم‌های جراحی مطرح می‌کنند.
خطر عود پس از درمان
در مطالعات منتشرشده میان سال‌های 2004 و 2015، در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار نیز مانند بیماران مبتلا به سرطان داکتال، میزان عود موضعی بسیار پایین و «قابل‌قبول» بود. جامع‌ترین آن‌ها مطالعه گالیمبرتی و همکاران در سال 2011 بود که طی پیگیری با میانه 8,4 سال، میزان عود موضعی را 5.7% نشان داد. بیان شد که 3.9% از این میزان در همان محل جراحی و 1.8% در محل‌های دیگر رخ داده است. در مطالعه، تفاوتی در عود موضعی‌ناحیه‌ای برای بیماران با «حاشیه‌های باز گسترده‌تر» یافت نشد؛ یعنی هنگامی که عرض حاشیه بیشتر از 10 mm بود، میزان عود تفاوت نداشت.
همچنین در مطالعه‌ای بر 736 بیمار مبتلا به سرطان لوبولار که از سال 1997 تا 2007 در بیمارستان بریگهام و زنان/دانا فاربر درمان شدند، نیمی از بیماران جراحی حفظ پستان داشتند و همه دست‌کم 5 سال پیگیری شدند. در این مطالعه، طی پیگیری با میانه 72 ماه، تفاوتی در میزان عود موضعی و ناحیه‌ای میان جراحی حفظ پستان و ماستکتومی یافت نشد و در هر دو روش میزان عود کمتر از 5% بود. مطالعه نشان داد عود موضعی و ناحیه‌ای با اندازه تومور، درجه و وضعیت نهایی حاشیه مرتبط بود، اما با عرض نهایی حاشیه ارتباط نداشت.
در نهایت، روشن می‌شود که برای تعیین بهتر سیر بیماری در بیماران مبتلا به سرطان پستان لوبولار، به سنجه‌های ویژه سرطان لوبولار نیاز است. این سنجه‌ها می‌توانند رویکردهای درمانی را دقیق‌تر و مؤثرتر کنند.
در ادامه، خلاصه بخش‌های پیشین مقاله به شکل نمودار نقشه ذهنی دیده می‌شود:
نکات درمان نئوادجوانت
در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک در مجموعه‌های منتشرشده میان 1% و 6% است و بسیار پایین است ؛ این میزان از 9% تا 20% مشاهده‌شده در بیماران مبتلا به سرطان داکتال گیرنده استروژن مثبت نیز کمتر است.
شیمی‌درمانی نئوادجوانت در بزرگ‌ترین مطالعه ارزیابی پاسخ به آن، نتایج نُه کارآزمایی آلمانی در بیماران دارای تومور گیرنده استروژن مثبت گردآوری شد. به‌طور کلی، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک در 1051 بیمار مبتلا به سرطان لوبولار 6% بود، در حالی که در بیماران مبتلا به سرطان داکتال 17% بود (P < 0,001). نکته مهم این بود که در زیرگروه لوبولار، پاسخ کامل پاتولوژیک با بقای بدون بیماری دوردست یا بقای کلی مرتبط نبود، در حالی که بر پیامدهای بعدی بیماران مبتلا به سرطان غیرلوبولار اثر داشت.
با توجه به اینکه پاسخ کامل پاتولوژیک در سرطان لوبولار، پیش‌بینی‌کننده سیر بیماری نیست ، آزمایش‌های ژنومی اهمیت دارند.
رایج‌ترین آزمایش‌های ژنومی تجاری موجود برای سرطان پستان به‌عنوان پیش‌بینی‌کننده سیر بیماری در سرطان‌های لوبولار مطرح می‌شوند. اما استفاده از امتیاز عود 21 ژنی Oncotype DX در این سرطان بحث‌برانگیز است و هنوز ثابت نشده که آیا برای پیش‌بینی سود شیمی‌درمانی در این گروه مفید است یا نه.
یکی از مطالعات بزرگ‌تر شامل 6467 بیمار با سرطان لوبولار مرحله اولیه و امتیازهای عود مشخص بود؛ 19% از بیماران شیمی‌درمانی دریافت کردند. برای بقای اختصاصی سرطان پستان در پنج سال، امتیاز عود گروه‌های خطر پایین‌متوسط و بالا‌متوسط را «به‌خوبی طبقه‌بندی کرد»، اما زیرگروهی را که از شیمی‌درمانی سود برده باشد مشخص نکرد. این موضوع حتی برای گروه پرخطر نیز صادق بود، هرچند این زیرگروه تنها 177 بیمار داشت. همچنین باید پذیرفت که وضعیت HER2 در بیشتر بیماران در دسترس نبود.
میان سرطان‌های پستان لوبولار و داکتال، هم شباهت‌ها و هم تفاوت‌های بسیاری وجود دارد که تازه در حال شناخته‌شدن هستند. برای درک بهتر این تفاوت‌ها و پیش‌بینی دقیق‌تر سیر بیماری، به‌ویژه برای بیماران مبتلا به سرطان پستان لوبولار، به آزمایش‌های اختصاصی نیاز است.
در این زمینه، بررسی چندژنی تازه‌توسعه‌یافته LobSig با عنوان مطالعه امضای ژنی نوآوری قابل‌توجهی است. این سامانه که مجموعه‌ای از 194 ژن را شامل می‌شود و تحلیل بیان ژن و تعداد نسخه‌های DNA را به‌طور یکپارچه ارزیابی می‌کند، توان بالقوه پاسخ‌گویی به نیازهای درمان سرطان پستان لوبولار را دارد. نشان داده شده که LobSig از نظر پیش‌بینی سیر بیماری بر همه آزمایش‌های موجود دیگر برتری دارد؛ این موضوع نشان می‌دهد که در آینده از این آزمایش بیشتر در درمان سرطان پستان لوبولار استفاده خواهد شد. چنین نوآوری‌هایی می‌توانند با فراهم کردن امکان تشخیص و درمان مؤثرتر سرطان‌های لوبولار، به بهبود مراقبت از بیمار کمک کنند.
در نمودار زیر، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک، پاسخ به شیمی‌درمانی نئوادجوانت، آزمایش‌های ژنومی و اهمیت امضای چندژنی LobSig در سرطان پستان لوبولار و داکتال بیان شده است:
منابع
2. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Mallon E, et al: Distinct clinical and prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the breast: Combined results of 15 International Breast Cancer Study Group clinical trials. J Clin Oncol 26:3006-3014, 2008.
3. Dossus L, Benusiglio PR: Lobular breast cancer: Incidence and genetic and non-genetic risk factors. Breast Cancer Res 17:37, 2015.
4. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Menarche, menopause, and breast cancer risk: Individual participant meta-analysis, including 118,964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol 13:1141-1151, 2012.
5. Wong SM, Stout NK, Punglia RS, et al: Breast cancer prevention strategies in lobular carcinoma in situ: A decision analysis. Cancer 123:2609-2617, 2017.
6. Ciriello G, Gatza ML, Beck AH, et al: Comprehensive molecular portraits of invasive lobular breast cancer. Cell 163:506-519, 2015.
7. Nardone A, Qiu X, Spisak S, et al: A distinct chromatin state drives therapeutic resistance in invasive lobular breast cancer. Cancer Res 82:3673-3686, 2022.
8. McGhan LJ, Wasif N, Gray RJ, et al: Use of preoperative magnetic resonance imaging for invasive lobular cancer: Good, better, but maybe not the best? Ann Surg Oncol 17(suppl 3):255-262, 2010.
9. Houssami N, Turner RM, Morrow M: Meta-analysis of pre-operative magnetic resonance imaging and surgical treatment for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 165:273-283, 2017.
10. Galimberti V, Maisonneuve P, Rotmensz N, et al: Influence of margin status on outcomes in lobular carcinoma: Experience of the European Institute of Oncology. Ann Surg 253:580-584, 2011.
11. Sagara Y, Barry WT, Mallory MA, et al: Surgical options and locoregional recurrence in patients diagnosed with invasive lobular carcinoma of the breast. Ann Surg Oncol 22:4280-4286, 2015.
12. Loibl S, Volz C, Mau C, et al: Response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy in 1,051 patients with infiltrating lobular breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 144:153-162, 2014.
13. Chen XH, Zhang WW, Wang J, et al: 21-gene recurrence score and adjuvant chemotherapy decisions in patients with invasive lobular breast cancer. Biomark Med 13:83-93, 2019.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.