რა არის ძუძუს ლობულური და სადინროვანი კიბო? განსხვავებები და მკურნალობა

ძუძუს კიბო ჰისტოლოგიური მახასიათებლების მიხედვით სხვადასხვა ქვეტიპად იყოფა. მათ შორის ყველაზე გავრცელებულია ლობულური და სადინროვანი ინვაზიური ძუძუს კიბო. ეს ორი ქვეტიპი განსხვავდება იმით, როგორ იზრდება და ვრცელდება კიბოს უჯრედები ძუძუს ქსოვილში.

ტერმინი „ინვაზიური“ ნიშნავს, რომ კიბოს უჯრედებს საწყისი ადგილიდან გამოსვლისა და მიმდებარე ქსოვილებში შეჭრის უნარი აქვთ.

ძუძუს ინვაზიური სადინროვანი კიბო წარმოიშობა ძუძუს რძის სადინრების შიდა კედლების ამომფენი უჯრედებიდან და ძუძუს კიბოს ყველაზე გავრცელებული სახეობაა.

ძუძუს ინვაზიური ლობულური კიბო რძის წარმომქმნელ ჯირკვლებში (ლობულებში) ვითარდება და უფრო იშვიათი სახეობაა.

ორივე სახეობის კიბოს განსხვავებული კლინიკური მახასიათებლები, მკურნალობაზე პასუხი და დაავადების მიმდინარეობა აქვს.

ქვემოთ მოცემულია ძუძუს კიბოს კლასიფიკაცია სხვადასხვა მახასიათებლის მიხედვით. მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას ამ მახასიათებლებს ითვალისწინებენ.

ამ სტატიაში განხილულია, როგორ განსხვავდება ძუძუს ლობულური კიბო უფრო გავრცელებული სადინროვანი კიბოსგან დამახასიათებელი თვისებებით, დაავადების მიმდინარეობითა და მკურნალობის მეთოდებით. ამ ორი ჰისტოლოგიური ქვეტიპის გაგება, რომელსაც ძუძუს კიბოს მკურნალობაში კრიტიკული მნიშვნელობა აქვს, დაავადების მართვასა და პაციენტის მოვლის გაუმჯობესებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. ჩვენი სტატია დეტალურად განიხილავს ლობულურ და სადინროვან ძუძუს კიბოს შორის განსხვავებებს, მათი წარმოშობის გზებსა და მკურნალობის ვარიანტებზე გავლენას.

ძუძუს ლობულური კიბო

ძუძუს ლობულური კიბო შედარებით იშვიათი ქვეტიპია და ბევრ ონკოლოგს სრულად არ ესმის.

კლასიკური ინვაზიური ლობულური კიბო ხასიათდება მცირე, ერთგვაროვანი გარეგნობის (მონომორფული) უჯრედებით, მრგვალი ბირთვებითა და ძუძუს ქსოვილში გავრცელებული ზრდის მოდელით, რომელსაც უჯრედებს შორის შეჭიდების თვისება დაკარგული აქვს (არაკოჰეზიურია).

1970-იან და 1980-იან წლებში, როდესაც ლობულური კიბოს ცალკე სიმსივნურ სახეობად აღიარება გაიზარდა, იმდროინდელი ონკოლოგები კითხულობდნენ, საჭიროებდა თუ არა ის სადინროვანი კიბოსგან განსხვავებულ მკურნალობას. ლობულური კიბოს ამ ფორმის უკეთ გასაგებად რეტროსპექტიული კვლევები ჩატარდა, თუმცა ამ სახეობის კიბოს შესახებ პირველი პერსპექტიული კვლევა მხოლოდ 2008 წელს გამოქვეყნდა.

ჰისტოლოგიური ქვეტიპების შედარება გადარჩენის მაჩვენებლების მიხედვით

ძუძუს კიბოს საერთაშორისო კვლევის ჯგუფმა (IBCSG) გააერთიანა 15 კვლევის შედეგები, რომლებიც მოიცავდა ცენტრალური პათოლოგიური განხილვით განსაზღვრული ჰისტოლოგიის მქონე 13 ათასზე მეტ პაციენტს. წინა რეტროსპექტიული კვლევების შედეგების შესაბამისად, IBCSG-მ დაადგინა, რომ ლობულური კიბო სადინროვანთან შედარებით ჩვეულებრივ უფრო ხანდაზმულ ასაკში გვხვდება, უფრო დიდ სიმსივნეებთან არის დაკავშირებული და მის დროს მასტექტომია უფრო ხშირად ტარდება. ამასთან, ახალი დაკვირვებაც გაკეთდა: ჰისტოლოგიურ სახეობას მნიშვნელოვანი, დროსთან დაკავშირებული გავლენა ჰქონდა დაავადების გარეშე და საერთო გადარჩენაზე. ამ შემთხვევაში ლობულური კიბო ადრეულ პერიოდში უპირატესობას იძლეოდა, თუმცა გრძელვადიანად ეს უპირატესობა არ ნარჩუნდებოდა. 6 წლის ბოლოს ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებში დაავადების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებლები სადინროვანი კიბოს მქონე პაციენტებთან შედარებით მნიშვნელოვნად დაბალი იყო, ხოლო 10 წლის შემდეგ საერთო გადარჩენაც მნიშვნელოვნად დაბალი აღმოჩნდა.

ცნობილია, რომ ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც უმეტესად ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებითები არიან, გვიანი რეციდივი უფრო ხშირია. თუმცა ეს სრულად ვერ ხსნის ლობულურ და სადინროვან კიბოს შორის მიმდინარეობის განსხვავებას. ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებით და უარყოფით პაციენტებში გადარჩენის მრუდების მსგავსება მიუთითებს, რომ ლობულური კიბოს მიმდინარეობაზე მოქმედი, დროზე დამოკიდებული ფაქტორები ესტროგენის რეცეპტორის სტატუსისგან დამოუკიდებელია. ეს აჩვენებს, რომ ლობულურ კიბოს შეიძლება სადინროვანისგან განსხვავებული ბიოლოგიური თვისებები ჰქონდეს და ეს განსხვავებები დაავადების მიმდინარეობასა და მკურნალობაზე პასუხზე მოქმედებდეს.

რეციდივის მაჩვენებლები და გავრცელების განსხვავებები

IBCSG-ის კვლევამ ჰისტოლოგიაზე დამოკიდებული კიდევ ერთი განსხვავება გამოავლინა:

• კიბოს ადგილობრივი რეციდივის (განმეორების) მაჩვენებლები ლობულურ და სადინროვან კიბოში მსგავსი იყო, თუმცა
• სადინროვანი კიბოს მქონე პაციენტებს უფრო ხშირად რეგიონული რეციდივი აღენიშნებოდათ,
• ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებს კი უფრო ხშირად შორეული რეციდივი.

მეტასტაზირებულ დაავადებაში სადინროვანი კიბო ჩვეულებრივ ძვლებში ვრცელდება, ხოლო ლობულური კიბო — პერიტონეუმში (მუცლის ფარში), საკვერცხეებსა და კუჭ-ნაწლავის სისტემაში გავრცელებისკენ არის მიდრეკილი. ლობულური კიბოსას ფილტვის რეციდივი ნაკლებად ხშირია.

რისკფაქტორებიც შეიძლება განსხვავდებოდეს

ლობულური კიბოს რისკფაქტორები შეიძლება სადინროვან კიბოსთან დაკავშირებული ფაქტორებისგან განსხვავდებოდეს. ჰორმონების ზემოქმედების შესახებ 25 დაკვირვებითი კვლევის მეტაანალიზში ლობულური კიბოსთვის უფრო ძლიერი კავშირი გამოვლინდა ჰორმონჩანაცვლებით მკურნალობასთან, მენარქეს (პირველი მენსტრუაციის) ასაკსა და მენოპაუზის ასაკთან. ჰორმონჩანაცვლებითი მკურნალობის წარსულ ან მიმდინარე მომხმარებლებში ლობულური კიბოს ფარდობითი რისკის მატება 2-ჯერ იყო, ხოლო სადინროვანისთვის — 1,5; ზოგიერთმა ცალკეულმა კვლევამ ლობულური კიბოს რისკის სამმაგი ზრდა აღწერა.

ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებში მაგნიტურ-რეზონანსული (MR) გამოსახვის გამოყენების ზრდის მიუხედავად, ქირურგიული შედეგების აშკარა გაუმჯობესება არ გამოვლენილა.

განსაკუთრებით აღსანიშნავია, რომ ლობულური კიბოს ერთ-ერთი უძლიერესი რისკფაქტორია ლობულური კარცინომა in situ (LCIS). ანუ ინვაზიური ლობულური კიბო LCIS-ის ფონზე განვითარებისკენ არის მიდრეკილი. ლობულური კარცინომა in situ ინვაზიურ ლობულურ კარცინომას ჰისტოლოგიურ თვისებებს უზიარებს, თუმცა უჯრედები ტერმინალური სადინარ-ლობულური ერთეულებით შემოიფარგლება.

აშშ-ის ეპიდემიოლოგიისა და შედეგების პროგრამის (SEER) მონაცემებით, ლობულური კარცინომა in situ-ს დიაგნოზის შემდეგ პაციენტებში ძუძუს კიბოს განვითარების რისკი მომდევნო ათ წელიწადში 11%, ხოლო ოც წელიწადში 20%-ია. ეს მაჩვენებლები რისკის წელიწადში საშუალოდ დაახლოებით 1%-ით მატებაზე მიუთითებს. ლობულური კარცინომა in situ როგორც სადინროვანი, ისე ლობულური კიბოს განვითარების რისკფაქტორია, თუმცა მის ფონზე განვითარებული კიბოების დაახლოებით 30% სუფთა ლობულური კარცინომის ან შერეული სადინროვანი და ლობულური თვისებების მქონე კარცინომის სახით ვლინდება.

ფენოტიპისა და გენეტიკის უფრო ახლო განხილვა

ფენოტიპი არის ცოცხალი არსების (ქსოვილის ან ორგანიზმის) გენეტიკური აგებულებისა და გარემოსთან ურთიერთქმედების შედეგად წარმოქმნილი, დაკვირვებადი ფიზიკური და ბიოლოგიური მახასიათებლები.

ძუძუს ლობულური კიბოს ფენოტიპის დეტალური განხილვისას პათოლოგებმა დიდი ხანია იციან, რომ ლობულური ფენოტიპის დამახასიათებელი თვისებაა CDH1 გენით კოდირებული, უჯრედებს შორის კავშირის უზრუნველმყოფი E-კადჰერინის ცილის დაკარგვა. ამ ცილის ნაკლებობა ლობულური კიბოს უჯრედების დამახასიათებელ არაკოჰეზიურ (ანუ ერთმანეთთან შეუწებებელ) ზრდის მოდელს იწვევს.

ლობულური კიბოების უმეტესობას ლუმინალური ფენოტიპი აქვს, რაც ძირითადად ლუმინალურ A ტიპს (ანუ ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებითსა და HER2 უარყოფითს) და გამრავლების ძალიან დაბალ მაჩვენებელს მოიცავს.

ქვემოთ შეგიძლიათ იხილოთ ძუძუს კიბოს ბიოლოგიური მახასიათებლების მიხედვით კლასიფიკაციის დეტალები და ლუმინალური A ქვეტიპი.

კიბოს გენომის ატლასის (TCGA) მონაცემთა ნაკრებში ლუმინალური A ინვაზიური ლობულური და ლუმინალური A ინვაზიური სადინროვანი კიბოების შედარებისას ლობულურ კიბოში CDH1 მუტაციების მხრივ სადინროვანი სიმსივნეების 2%-თან შედარებით 68%-ის მსგავსი „შთამბეჭდავი“ განსხვავება გამოვლინდა.

გარდა ამისა, ახლახან დადგინდა, რომ FOXA1 ცვლილებები ლობულურ კიბოებში უფრო ხშირადაა წარმოდგენილი და FOXA1 ლობულურ კიბოში ესტროგენის რეცეპტორის სიგნალიზაციაზე მნიშვნელოვნად მოქმედებს, ამიტომ შესაძლოა მკურნალობის მიდგომებზეც იმოქმედოს.

ეს მიგნებები ლობულური კიბოს მოლეკულური მახასიათებლებისა და მკურნალობაზე პასუხის უკეთ გაგებას უწყობს ხელს.

გამოსახვით კვლევებში გასათვალისწინებელი საკითხები

გამოსახვითი კვლევისას გასათვალისწინებელი მნიშვნელოვანი საკითხები დაავადების გავრცელებისა და მკურნალობის მეთოდების განსაზღვრაში კრიტიკულ როლს ასრულებს. ძუძუს შემანარჩუნებელი ქირურგიის დროს მარჟინების (სიმსივნის გარშემო ჯანმრთელი ქსოვილის საზღვრის) სათანადო ზომა და წინასაოპერაციო მკურნალობის როლი პაციენტის მკურნალობის დაგეგმვის მნიშვნელოვანი საკითხებია.

ლიმფური კვანძების მართვა ლობულურ კიბოში სადინროვანისგან არ განსხვავდება. თუმცა უნდა გავითვალისწინოთ, რომ ლობულური დაავადების მქონე პაციენტებს მიკრომეტასტაზური (ძალიან მცირე და გავრცელებული) კვანძოვანი დაავადების უფრო მაღალი ალბათობა აქვთ და ულტრაბგერითი კონტროლით წვრილნემსიანი ასპირაცია ასეთი დაზიანებებისას შეიძლება ნაკლებად მგრძნობიარე იყოს.

მაგნიტურ-რეზონანსული გამოსახვა (MRG) სიმსივნის ზომის განსაზღვრის ყველაზე ეფექტიან მეთოდად გამოირჩევა. MRG-ის კორელაციის კოეფიციენტი დაახლოებით 0,8-ია, რაც სხვა გამოსახვით მეთოდებთან შედარებით მეტ სიზუსტეს გამოხატავს.

თუმცა უნდა გვახსოვდეს, რომ ყველა არსებული გამოსახვითი მეთოდი სრულყოფილი არ არის. Mayo Clinic-ის სერიაში, რომელიც MRG-ით გამოკვლეულ 59 პაციენტს მოიცავდა, შეაფასეს MRG-ით ნავარაუდებ და საბოლოო პათოლოგიურ სიმსივნის ზომებს შორის შესაბამისობა, შემცირებისა და გადიდების მაჩვენებლები. აღსანიშნავია, რომ ძუძუს კლინიკური გამოკვლევით მიღებული შეფასებები MRG-ის შედეგების მსგავსი აღმოჩნდა. ეს მიუთითებს, რომ ჩვენი გამოსახვითი მეთოდები კიდევ უნდა განვითარდეს. ზოგადად ცნობილია, რომ ინვაზიური ძუძუს კიბოს შეფასებისას წინასაოპერაციო MRG-ის გამოყენება მასტექტომიის სიხშირეს ზრდის.

მეტაანალიზი, რომელმაც ინვაზიური ძუძუს კიბოს (როგორც ლობულურის, ისე სადინროვანის) მკურნალობაში წინასაოპერაციო MRG-ის გავლენა შეაფასა, დაახლოებით 86 ათას პაციენტს მოიცავდა და ქირურგიული შედეგების მხრივ მნიშვნელოვანი მიგნებები გამოავლინა. MRG-ის გამოყენება მასტექტომიის (ძუძუს ოპერაციის) სიხშირის ზრდასთან იყო დაკავშირებული, თუმცა დადებითი მარჟინის (ქირურგიულ საზღვარზე კიბოს უჯრედების არსებობის) ან განმეორებითი ოპერაციის საჭიროების მაჩვენებელს არ ამცირებდა. გარდა ამისა, MRG-ის გამოყენება საპირისპირო მხარეს პროფილაქტიკური (პრევენციული) მასტექტომიის ჩატარებას თითქმის აორმაგებდა.

კერძოდ, ექვსი კვლევის ქვეჯგუფურმა ანალიზმა, რომელიც მხოლოდ ლობულურ კიბოს მოიცავდა, მთავარი ანალიზისგან განსხვავებით, მასტექტომიის გამოყენების ზრდა არ აჩვენა. თუმცა ამავე ანალიზში ლობულური კიბოს მქონე, ძუძუს შემანარჩუნებელი ქირურგიის მიმღებ პაციენტებში განმეორებითი ოპერაციების სიხშირის შემცირებაც არ გამოვლინდა.

ეს აჩვენებს, რომ ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებში MRG-ის გამოყენების ზრდის მიუხედავად, ქირურგიული შედეგები აშკარად არ გაუმჯობესებულა. ეს შედეგები მნიშვნელოვან საკითხებს წამოჭრის ინვაზიური ძუძუს კიბოს მკურნალობაში MRG-ის ეფექტიანობისა და ოპერაციის გადაწყვეტილებებზე მისი გავლენის შესახებ.

მკურნალობის შემდეგ რეციდივის რისკი

2004-დან 2015 წლამდე გამოქვეყნებულ კვლევებში, სადინროვანი კიბოს მსგავსად, ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებშიც ადგილობრივი რეციდივის საკმაოდ დაბალი და „მისაღები“ მაჩვენებლები გამოვლინდა. მათგან ყველაზე ვრცელი იყო Galimberti-სა და კოლეგების 2011 წლის კვლევა, რომელშიც დაკვირვების 8,4-წლიანი მედიანისას ადგილობრივი რეციდივი 5,7% იყო. აღნიშნული იყო, რომ აქედან 3,9% ოპერაციის იმავე უბანში, 1,8% კი სხვა ადგილებში განვითარდა. კვლევაში „უფრო ფართო ღია მარჟინების“ მქონე პაციენტებში ლოკორეგიონული (ადგილობრივი და რეგიონული) რეციდივის განსხვავება არ გამოვლენილა, ანუ 10 mm-ზე მეტი სიგანის მარჟინებისას რეციდივის მაჩვენებლები არ განსხვავდებოდა.

გარდა ამისა, Brigham and Women's Hospital/Dana Farber-ში 1997-დან 2007 წლამდე ნამკურნალები ლობულური კიბოს მქონე 736 პაციენტის კვლევაში აღნიშნული იყო, რომ პაციენტთა ნახევარს ძუძუს შემანარჩუნებელი ქირურგია ჩაუტარდა და ყველას სულ მცირე 5 წელი აკვირდებოდნენ. კვლევაში დაკვირვების 72-თვიანი მედიანისას ძუძუს შემანარჩუნებელ ქირურგიასა და მასტექტომიას შორის ადგილობრივი და რეგიონული რეციდივის განსხვავება არ გამოვლინდა; ორივე მეთოდისას რეციდივი 5%-ზე ნაკლები იყო. კვლევამ აჩვენა, რომ ადგილობრივი და რეგიონული რეციდივი უკავშირდებოდა სიმსივნის ზომას, ხარისხსა და საბოლოო მარჟინის სტატუსს, თუმცა საბოლოო მარჟინის სიგანესთან დაკავშირებული არ იყო.

შესაბამისად, ნათელია, რომ ძუძუს ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებში დაავადების მიმდინარეობის უკეთ განსასაზღვრად ლობულური კიბოს სპეციფიკური საზომებია საჭირო. ასეთმა საზომებმა შეიძლება მკურნალობის მიდგომები უფრო ზუსტი და ეფექტიანი გახადოს.

ქვემოთ მოცემულია აქამდე განხილული ტექსტის შეჯამება გონებრივი რუკის დიაგრამით:

ნეოადიუვანტური მკურნალობის საკითხები

ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებში პათოლოგიური სრული პასუხის მაჩვენებლები გამოქვეყნებულ სერიებში 1%-დან 6%-მდეა და ძალიან დაბალია — ეს უფრო ნაკლებია, ვიდრე ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებითი სადინროვანი კიბოს მქონე პაციენტებში ნანახი 9%-დან 20%-მდე მაჩვენებლები.

ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიაზე პასუხის შესაფასებელ უდიდეს კვლევაში გააერთიანეს ესტროგენის რეცეპტორის მიმართ დადებითი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში ჩატარებული ცხრა გერმანული კვლევის შედეგები. მთლიანობაში, ლობულური კიბოს მქონე 1051 პაციენტში პათოლოგიური სრული პასუხი 6% იყო, სადინროვანი კიბოს მქონე პაციენტებში კი 17% (P < 0,001). აღსანიშნავია, რომ ლობულურ ქვეჯგუფში პათოლოგიური სრული პასუხი არც შორეული დაავადების გარეშე და არც საერთო გადარჩენას არ უკავშირდებოდა, ხოლო არალობულური კიბოს მქონე პაციენტების შემდგომ შედეგებზე გავლენას ახდენდა.

იმის აღნიშვნის შემდეგ, რომ ლობულურ კიბოში პათოლოგიური სრული პასუხი დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზს არ განსაზღვრავს, გენომური ტესტები მნიშვნელოვანია.

ძუძუს კიბოსთვის ამჟამად კომერციულად ხელმისაწვდომი ყველაზე გავრცელებული გენომური ტესტები ლობულური კიბოს მიმდინარეობის პროგნოზირების საშუალებად არის წარმოდგენილი. თუმცა ამ კიბოში Oncotype DX-ის 21-გენიანი რეციდივის ქულის გამოყენება სადავოა; ჯერ არ დადასტურებულა, სასარგებლოა თუ არა ის ამ ჯგუფში ქიმიოთერაპიის სარგებლის პროგნოზირებისთვის.

ერთ-ერთი უფრო დიდი კვლევა მოიცავდა ადრეული სტადიის ლობულური კიბოსა და ცნობილი რეციდივის ქულის მქონე 6467 პაციენტს; მათგან 19%-მა ქიმიოთერაპია მიიღო. ძუძუს კიბოს სპეციფიკური ხუთწლიანი გადარჩენისთვის რეციდივის ქულამ დაბალ-საშუალო და მაღალ-საშუალო რისკის ჯგუფები „კარგად დაახარისხა“, თუმცა ქიმიოთერაპიით სარგებლის მიმღები ქვეჯგუფი ვერ გამოავლინა. ეს მაღალი რისკის ჯგუფისთვისაც მართებული იყო, თუმცა ეს ქვეჯგუფი მხოლოდ 177 პაციენტისგან შედგებოდა. ასევე უნდა ვაღიაროთ, რომ პაციენტების უმეტესობის HER2 სტატუსი ხელმისაწვდომი არ იყო.

ძუძუს ლობულურ და სადინროვან კიბოებს შორის როგორც მსგავსებები, ისე მრავალი განსხვავებაა, რომელთა გაგება ახლა იწყება. ამ განსხვავებების უკეთ გასაგებად და დაავადების მიმდინარეობის უფრო ზუსტი პროგნოზირებისთვის საჭიროა განსაკუთრებით ძუძუს ლობულური კიბოს მქონე პაციენტებზე მორგებული ტესტები.

ამ კონტექსტში ახლად შემუშავებული LobSig-ის მრავლობითი გენური ხელწერის კვლევა აღსანიშნავ სიახლედ გვევლინება. ეს სისტემა, რომელიც 194 გენის ნაკრებს მოიცავს და გენურ ექსპრესიასა და DNA-ს ასლების რაოდენობის ანალიზს ერთობლივად აფასებს, ძუძუს ლობულური კიბოს მკურნალობის საჭიროებებზე პასუხის პოტენციალს ატარებს. ნაჩვენებია, რომ LobSig დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზირებაში ყველა სხვა არსებულ ტესტს აღემატება, რაც მიანიშნებს, რომ მომავალში ეს ტესტი ძუძუს ლობულური კიბოს მკურნალობაში უფრო მეტად იქნება გამოყენებული. ასეთმა სიახლეებმა შეიძლება ლობულური კიბოს უფრო ეფექტიანი დიაგნოსტიკა და მკურნალობა გახადოს შესაძლებელი და პაციენტის მოვლა გააუმჯობესოს.

ქვემოთ მოცემულ დიაგრამაში აღნიშნულია ლობულურ და სადინროვან ძუძუს კიბოს შორის პათოლოგიური სრული პასუხის მაჩვენებლები, ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიაზე პასუხი, გენომური ტესტები და LobSig-ის მრავლობითი გენური ხელწერის მნიშვნელობა: