نجاح لافت للعلاج المناعي في سرطان القولون المبكر الإيجابي لـ MSI

عُرضت نتائج العلاج المصغر للورم قبل الجراحة بمزيج نيفولوماب (Opdivo) وإيبيليموماب (Yervoy)، وهما دواءان مناعيان مختلفان يُسميان مثبطات نقاط التفتيش المناعية، لدى مرضى سرطان القولون المبكر ذوي عوز إصلاح عدم تطابق DNA؛ إذ حقق لدى %100منهم استجابة مرضية نسيجية كبيرة، وذلك في مؤتمر ESMO 2018حيث قُدمت النتائج.

العلاج السابق للجراحة (المصغر للورم قبل العملية) بمزيج نيفولوماب وإيبيليموماب منخفض الجرعة، وفق نتائج عرضت في ESMO 2018 في دراسة سريرية من المرحلة-2، نتيجة عوز إصلاح عدم تطابق DNA لدى ذوي عدم استقرار السواتل المجهرية العالي (MSI-H، عدم استقرار جينومي) من سرطانات القولون المبكرة، حقق استجابة مرضية نسيجية مهمة لدى % 100.

ما عوز إصلاح عدم تطابق DNA وعدم استقرار السواتل المجهرية (MSI)؟

يُنسخ DNA بوضع نيوكليوتيد مقابل مطابق لكل نيوكليوتيد (مثل الأدينين (A) يقابله الثايمين (T)، والسيتوزين (C) يقابله الغوانين (G)). وعند اقتران 3 مليارات نيوكليوتيد في نسخ DNA قد تحدث بعض الأخطاء (كعدم التطابق). وعادة تُكتشف وتُصلح بواسطة إنزيمات إصلاح عدم تطابق DNA . لكن عندما تحدث طفرات في الجينات التي تشفر إنزيمات إصلاح عدم التطابق، لا يمكن إصلاحه، فتتراكم تسلسلات DNA خاطئة تُسمى السواتل المجهرية وتُحدث عدم استقرار جينومي. وتُسمى هذه الحالة عوز إصلاح عدم التطابق (deficiency mismatch repair, dMMR)، وينتج عنه ارتفاع عدم استقرار السواتل المجهرية (microsatellite instability high, MSI-H). وكلما زاد عدم الاستقرار الجيني في الورم، سهل على جهاز المناعة التعرف إلى تلك الخلايا السرطانية.

العلاجات المناعية الجديدة المصنفة مثبطات نقاط التفتيش استراتيجية تنشط استجابة المريض المناعية للخلايا السرطانية، وأصبحت معيارًا لبعض السرطانات. وهي فعالة خصوصًا في أورام MSI-H. وسبق أن أُثبتت فعاليتها في سرطانات المرحلة النقيلية (4.) المصنفة MSI-H، وهي سرطانات القولون والمستقيموحصلت على موافقة FDA كعلاج للخط الثاني.

تفاصيل الدراسة ونتائجها

في هذه الدراسة السريرية من المرحلة-2 عولج 14 مريضًا بسرطان القولون المبكر قبل الجراحة بنيفولوماب (في اليومين 1. و15.، جرعتان من 3 mg / kg) وإيبيليموماب (في اليوم 1. بجرعة 1 mg / kg).

وفق نتائج الدراسة:

• من بين 7 مرضى لديهم dMMR (أي MSI-H)، حقق جميع الـ7 استجابة مرضية نسيجية كبرى (كبيرة). وتعني الاستجابة الكبرى وجود خلايا ورمية حية بنسبة أقل من %5 في النسيج المستأصل جراحيًا.
• من بين 7 مرضى، وُجدت لدى 4 (% 57) استجابة مرضية نسيجية كاملة، أي موت جميع الخلايا السرطانية.
• وعلى العكس، لدى الأورام التي يكون فيها dMMR غير موجود لم تُلاحظ استجابة مرضية نسيجية كبرى لدى أي مريض، لكن وُجدت زيادات مهمة في ارتشاح الخلايا T.
• كان النظام المناعي العلاجي جيد التحمل وأُجريت الجراحة الورمية لجميع المرضى دون تأخير.

النتيجة

هذه أول دراسة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية في أورام القولون المبكرة. وتشير البيانات إلى أن العلاج المناعي السابق للجراحة لسرطان القولون dMMR يحتاج مزيدًا من البحث، وقد يغير معيار العلاج. كما أن هذه الاستجابة خلال مدة قصيرة تبلغ 4 أسابيع مفاجئة لكونها أعلى بكثير من المرض النقيلي، إذ إن العلاجات المناعية كانت عمومًا تحقق حتى الآن معدلات استجابة أعلى في السرطانات النقيلية. وقد يكون أحد الأسباب أن إيجابية dMMR تظهر في نحو % 15 من سرطانات القولون المبكرة، بينما في سرطان القولون بالمرحلة 4. تظهر في نحو % 5.

في النتيجة تضع هذه الدراسة السريرية المبكرة العلاج المناعي في مرحلة أبكر من مسار المرض لدى مرضى سرطان القولون ذوي الأورام الموضعية (الإقليمية، المبكرة). ومن المثير للاهتمام أنه علاج سابق للجراحة، لا علاج مساعد (وقائي بعد الجراحة) كما أُقر في الميلانوما وسرطان الرئة غير صغير الخلايا.