Впечатляющий успех иммунотерапии при раннем MSI-положительном раке толстой кишки

На фоне предоперационного лечения для уменьшения опухоли сочетанием двух ингибиторов иммунных контрольных точек — ниволумаба (Opdivo) и ипилимумаба (Yervoy) — у пациентов с ранним раком толстой кишки и дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований ДНК в %100случаев достигнут выраженный патоморфологический ответ. Это было представлено на конгрессе ESMO 2018.

Неоадъювантное, уменьшающее опухоль перед операцией лечение ниволумабом и низкими дозами ипилимумаба, согласно представленному на ESMO 2018 клиническому исследованию фазы-2, при дефиците репарации ошибочно спаренных оснований ДНК, приводящем к высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H, геномной нестабильности) , обеспечило значительный патоморфологический ответ в % 100 случаев раннего рака толстой кишки.

Что такое дефицит репарации ошибочно спаренных оснований ДНК и микросателлитная нестабильность (MSI)?

ДНК копируется посредством подбора парного нуклеотида напротив каждого нуклеотида: например, тимин (T) напротив аденина (A), гуанин (G) напротив цитозина (C). При спаривании 3 миллиардов нуклеотидов в ходе копирования ДНК могут возникать ошибки, например неправильные пары. Обычно их обнаруживают и исправляют ферменты репарации ошибочно спаренных оснований ДНК . Но при мутациях кодирующих эти ферменты генов ошибки не исправляются; накапливаются дефектные последовательности ДНК — микросателлиты, формируя геномную нестабильность. Это называется дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований (deficiency mismatch repair, dMMR), приводящим к высокой микросателлитной нестабильности (microsatellite instability high, MSI-H). Чем выше генетическая нестабильность опухоли, тем легче эти раковые клетки обнаруживаются иммунной системой .

Иммунотерапия нового поколения — ингибиторы контрольных точек — активирует иммунный ответ пациента против раковых клеток и уже стала стандартом при некоторых опухолях. Особенно эффективна она при MSI-H опухолях. Ранее эффективность показана при классифицированном как MSI-H метастатическом (4-й стадии) колоректальном раке, и препараты получили одобрение FDA для второй линии лечения.

Подробности и результаты исследования

В этом клиническом исследовании фазы-2 участвовали 14 пациентов с ранним раком толстой кишки, которым перед операцией назначили ниволумаб (в 1-й и 15-й дни две дозы по 3 mg / kg) и ипилимумаб (в 1-й день в дозе 1 mg / kg).

Согласно результатам исследования:

• При dMMR, то есть MSI-H, из 7 пациентов все 7 дали выраженный патоморфологический ответ. Такой ответ означает менее %5 живых опухолевых клеток в удаленной при операции ткани.
• Из 7 пациентов у 4 (% 57) выявлен полный патоморфологический ответ, то есть гибель всех раковых клеток.
• Напротив, у пациентов с опухолями dMMR без этого признака выраженного патоморфологического ответа не было ни у кого, хотя инфильтрация Т-клетками значительно усилилась.
• Режим иммунотерапии хорошо переносился, и всем пациентам без задержки провели онкологические операции.

Заключение

Это первое исследование ингибиторов иммунных контрольных точек при ранних опухолях толстой кишки. Данные указывают на необходимость дальнейшего изучения неоадъювантной иммунотерапии при dMMR раке толстой кишки и ее потенциал изменить стандарт лечения. Ответ всего за 4 недели удивителен и тем, что намного выше, чем при метастатической болезни: до сих пор иммунотерапия обычно давала более высокий ответ при метастатическом раке. Одной из причин может быть частота dMMR около % 15 при раннем раке толстой кишки тогда как при 4-й стадии — примерно % 5.

Таким образом, это раннее клиническое исследование помещает иммунотерапию на более ранний этап истории болезни у пациентов с локализованной, регионарной ранней опухолью толстой кишки. Интересно, что речь идет о неоадъювантном лечении, а не об адъювантном, профилактическом послеоперационном, как одобрено при меланоме и немелкоклеточном раке легкого.