Succes remarcabil al imunoterapiei în cancerul de colon precoce MSI pozitiv

Combinația nivolmab (Opdivo) și ipilimumab (Yervoy), două imunoterapii numite inhibitori ai punctelor de control imun, administrată înainte de operație pentru micșorarea tumorii, a obținut la pacienții cu cancer de colon precoce și deficit al reparării nepotrivirilor DNA un răspuns patologic major la %100dintre ei, potrivit prezentării de la Congresul ESMO 2018în cadrul reuniunii.

Combinația neoadjuvantă de nivolumab și ipilimumab în doză mică, administrată înainte de operație, conform rezultatelor prezentate la ESMO 2018 într-un studiu clinic de fază-2, a produs răspunsuri patologice importante în cancerele de colon precoce cu deficit de reparare a nepotrivirilor DNA și instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H), instabilitate genomică în % 100 dintre cazuri.

Ce sunt deficitul de reparare a nepotrivirilor DNA și instabilitatea microsatelitară (MSI)?

DNA este copiat prin asocierea fiecărei nucleotide cu perechea sa, de exemplu adenină (A) cu timină (T), citozină (C) cu guanină (G). În procesul de împerechere a 3 miliarde de nucleotide la copierea DNA pot apărea erori, precum nepotriviri. În mod normal, ele sunt găsite și corectate de enzimele de reparare a nepotrivirilor DNA . Dar când genele care le codifică au mutații, nepotrivirile nu pot fi corectate, iar secvențele DNA eronate, microsateliții, se acumulează și provoacă instabilitate genomică. Situația se numește deficit de reparare a nepotrivirilor (deficiency mismatch repair, dMMR), care determină instabilitate microsatelitară înaltă (microsatellite instability high, MSI-H). Cu cât tumoarea are mai multă instabilitate genetică, cu atât celulele canceroase sunt mai ușor de recunoscut de sistemul imunitar prin mecanismele sale.

Imunoterapiile de nouă generație, clasificate drept inhibitori ai punctelor de control, activează răspunsul imun al pacientului împotriva cancerului și au devenit standard pentru unele tipuri. Sunt eficiente mai ales în tumorile MSI-H. Eficacitatea fusese demonstrată anterior în boala metastatică, stadiul 4., din cancerele colorectaleclasificate MSI-H, iar imunoterapiile primiseră aprobarea FDA în linia a doua.

Detalii și rezultate

În acest studiu de fază-2, 14 pacienți cu cancer de colon precoce au primit înainte de operație nivolumab, două doze de 3 mg / kg în zilele 1. și 15., și ipilimumab, 1 mg / kg în ziua 1.

Conform rezultatelor:

• Toți cei 7 dintre 7 pacienți dMMR, adică MSI-H, au avut răspuns patologic major. Acesta înseamnă sub %5 celule tumorale vii în țesutul îndepărtat chirurgical.
• La 4 dintre 7 pacienți, % 57, s-a constatat răspuns patologic complet, adică toate celulele canceroase muriseră.
• În schimb, la tumorile fără dMMR nu s-a observat niciun răspuns patologic major, deși infiltrarea cu celule T a crescut semnificativ.
• Schema a fost bine tolerată și toți pacienții au fost operați oncologic fără întârziere.

Concluzie

Este primul studiu al inhibitorilor punctelor de control în tumorile de colon precoce. Datele susțin cercetarea suplimentară a imunoterapiei neoadjuvante în boala dMMR și potențialul de a schimba standardul. Este surprinzător că în numai 4 săptămâni răspunsul a fost mai mare decât în boala metastatică, deoarece până acum imunoterapiile aveau în general răspunsuri mai mari în cancerele metastatice. Un motiv poate fi pozitivitatea dMMR de circa % 15 în cancerul precoce de colon, față de aproximativ % 5 în stadiul 4.

În concluzie, acest studiu timpuriu poziționează imunoterapia mai devreme în evoluția cancerului de colon localizat. Interesant, o folosește neoadjuvant, nu adjuvant, după operație, așa cum este aprobată în melanom și cancerul pulmonar fără celule mici.