Bemerkenswerter Immuntherapieerfolg bei frühem MSI-positivem Dickdarmkrebs

Eine präoperative tumorverkleinernde Behandlung mit der Kombination der beiden Immuncheckpoint-Hemmer Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) erzielte bei frühem Dickdarmkrebs mit DNA-Fehlpaarungsreparaturmangel bei %100ein ausgeprägtes pathologisches Ansprechen, wie auf dem ESMO-Kongress 2018vorgestellt wurde.

Die neoadjuvante (präoperative verkleinernde) Behandlung mit Nivolumab und niedrig dosiertem Ipilimumab erreichte laut einer beim ESMO-Kongress 2018 vorgestellten klinischen Phase-2-Studiebei durch DNA-Fehlpaarungsreparaturmangel verursachter hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H, genomische Instabilität) in frühen Dickdarmtumoren bei % 100 ein bedeutendes pathologisches Ansprechen.

Was sind DNA-Fehlpaarungsreparaturmangel und Mikrosatelliteninstabilität (MSI)?

DNA wird kopiert, indem jedem Nukleotid sein Partner gegenübergestellt wird: Adenin (A) gegenüber Thymin (T), Cytosin (C) gegenüber Guanin (G). Bei 3 Milliarden gepaarten Nukleotiden in einer DNA-Kopie können Fehler wie Fehlpaarungen auftreten. Normalerweise werden sie durch DNA-Fehlpaarungsreparaturenzyme erkannt und repariert. Sind deren kodierende Gene mutiert, bleiben Fehlpaarungen unrepariert, und fehlerhafte DNA-Sequenzen, sogenannte Mikrosatelliten, sammeln sich an und verursachen genomische Instabilität. Dies nennt man Fehlpaarungsreparaturmangel (deficiency (Mangel) mismatch (Fehlpaarung) repair (Reparatur), dMMR), wodurch eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability (Mikrosatelliteninstabilität) high (hoch), MSI-H) entsteht. Je ausgeprägter die genetische Instabilität eines Tumors, desto leichter werden seine Krebszellen vom Immunsystem erkannt.

Neue Immuntherapien aus der Klasse der Checkpoint-Hemmer aktivieren die Immunantwort gegen Krebszellen und sind bei manchen Krebsarten inzwischen Standard. Besonders wirksam sind sie bei MSI-H-Tumoren. Bereits bei als MSI-H eingestuftem metastasiertem (Stadium 4) kolorektalem Krebswar ihre Wirksamkeit gezeigt worden, und sie erhielten eine FDA-Zulassung für die Zweitlinie.

Einzelheiten und Ergebnisse der Studie

In dieser klinischen Phase-2-Studie erhielten 14 Patienten mit frühem Dickdarmkrebs präoperativ Nivolumab (an den Tagen 1 und 15 jeweils eine der zwei Dosen zu 3 mg / kg) und Ipilimumab (am Tag 1 zu 1 mg / kg).

Die Studienergebnisse:

• Von 7 Patienten mit dMMR (also MSI-H) zeigten alle 7 ein starkes pathologisches Ansprechen. Dies bedeutet, dass im Operationsgewebe weniger als %5 lebende Tumorzellen vorhanden sind.
• Von 7 Patienten hatten 4 (% 57) ein vollständiges pathologisches Ansprechen, also den Tod aller Krebszellen.
• Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit Tumoren, die dMMR nicht aufwiesen, kein starkes pathologisches Ansprechen, jedoch eine deutliche Zunahme der T-Zell-Infiltration.
• Das Immuntherapieschema wurde gut vertragen, und alle Patienten konnten ohne Verzögerung onkologisch operiert werden.

Fazit

Dies ist die erste Studie mit Immuncheckpoint-Hemmern bei frühen Dickdarmtumoren. Die Daten sprechen dafür, die neoadjuvante Immuntherapie bei dMMR-Dickdarmkrebs weiter zu erforschen; sie könnte den Standard verändern. Überraschend ist auch, dass das schon nach 4 Wochen erreichte Ansprechen stärker als bei metastasierter Erkrankung war, denn bislang waren Immuntherapieansprechraten meist bei metastasiertem Krebs höher. Ein Grund könnte sein, dass dMMR bei frühem Dickdarmkrebs bei etwa % 15, im Stadium 4 dagegen bei etwa % 5 vorkommt.

Zusammenfassend positioniert diese frühe Studie Immuntherapie bei lokalisiertem (örtlich begrenztem, frühem) Dickdarmkrebs früher im Krankheitsverlauf: interessanterweise nicht als adjuvante (postoperative vorbeugende) Therapie wie bei Melanom und nicht kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen, sondern neoadjuvant.