موفقیت چشمگیر ایمنی‌درمانی در سرطان کولون مرحله اولیه با MSI مثبت

درمان کوچک‌کننده تومور پیش از جراحی با ترکیب دو داروی ایمنی‌درمانی مهارکننده نقاط وارسی، نیوولوماب (Opdivo) و ایپیلیموماب (Yervoy)، در بیماران سرطان کولون اولیه دارای نقص ترمیم عدم تطابق DNA، در %100بیماران پاسخ آسیب‌شناختی عمده ایجاد کرد؛ این موضوع در کنگره ESMO 2018ارائه شد.

درمان نئوادجوانت (کوچک‌کننده پیش از جراحی) با ترکیب نیوولوماب و ایپیلیموماب کم‌دوز، براساس نتایج ارائه‌شده در ESMO 2018 در یک کارآزمایی بالینی فاز-2، در سرطان کولون اولیه با نقص ترمیم عدم تطابق DNA و در نتیجه ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H، ناپایداری ژنومی) ، در % 100 موارد پاسخ آسیب‌شناختی مهمی ایجاد کرد.

نقص ترمیم عدم تطابق DNA و ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI) چیست؟

DNA با قرار گرفتن نوکلئوتید جفت روبه‌روی هر نوکلئوتید کپی می‌شود (مثلاً تیمین (T) روبه‌روی آدنین (A) و گوانین (G) روبه‌روی سیتوزین (C)). هنگام جفت شدن 3 میلیارد نوکلئوتید در یک همانندسازی DNA ممکن است خطاهایی (مانند عدم تطابق) رخ دهد. معمولاً این خطاها توسط آنزیم‌های ترمیم عدم تطابق DNA یافت و ترمیم می‌شوند. اما با جهش ژن‌های کدکننده این آنزیم‌ها، عدم تطابق ترمیم نمی‌شود و توالی معیوب DNA موسوم به ریزماهواره انباشته شده و ناپایداری ژنومی ایجاد می‌کند. این وضعیت را نقص ترمیم عدم تطابق (deficiency mismatch repair, dMMR) و در نتیجه ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (microsatellite instability high, MSI-H) می‌نامند. هرچه ناپایداری ژنتیکی تومور بیشتر باشد، سلول‌های سرطانی آسان‌تر توسط دستگاه ایمنی شناسایی می‌شوند.

ایمنی‌درمانی نسل جدید مهارکننده نقاط وارسی، پاسخ ایمنی بیمار علیه سلول سرطانی را فعال می‌کند و برای برخی سرطان‌ها اکنون استاندارد شده است. به‌ویژه در تومور MSI-H مؤثر است. پیش‌تر در بیماری متاستاتیک (مرحله 4.) با طبقه‌بندی MSI-H، سرطان‌های کولورکتالاثربخشی ایمنی‌درمانی نشان داده شده و برای خط دوم تأیید FDA گرفته بودند.

جزئیات و نتایج مطالعه

در این کارآزمایی فاز-2، تعداد 14 بیمار سرطان کولون اولیه پیش از جراحی با نیوولوماب (روزهای 1. و 15.، دو دوز 3 mg / kg) و ایپیلیموماب (روز 1.، دوز 1 mg / kg) درمان شدند.

براساس نتایج؛

• در dMMR (یعنی MSI-H)، از 7 بیمار، هر 7 نفر پاسخ آسیب‌شناختی عمده (جدی) دادند. پاسخ عمده یعنی سلول تومور زنده در بافت جراحی‌شده کمتر از %5 باشد.
• از 7 بیمار، در 4 نفر (% 57) پاسخ کامل آسیب‌شناختی، یعنی مرگ همه سلول‌های سرطانی، یافت شد.
• در مقابل، در تومورهای dMMR فاقد آن ، هیچ بیمار پاسخ آسیب‌شناختی عمده نداشت، اما افزایش چشمگیر نفوذ سلول T وجود داشت.
• رژیم ایمنی‌درمانی خوب تحمل شد و همه بیماران بدون تأخیر جراحی سرطان شدند.

نتیجه

این نخستین مطالعه مهارکننده نقاط وارسی ایمنی در تومور کولون اولیه است. داده‌ها مطرح می‌کنند ایمنی‌درمانی نئوادجوانت سرطان کولون dMMR نیازمند پژوهش بیشتر و دارای توان تغییر استاندارد درمان است. پاسخ در مدت کوتاهی مانند 4 هفته نیز از نظر بسیار بیشتر بودن از بیماری متاستاتیک شگفت‌انگیز است، زیرا تاکنون معمولاً پاسخ ایمنی‌درمانی در سرطان متاستاتیک بالاتر بوده است. یکی از علت‌ها شاید این باشد که dMMR مثبت در سرطان کولون اولیه حدود % 15 اما در سرطان کولون مرحله 4. حدود % 5 است.

در نتیجه این کارآزمایی اولیه، برای بیماران سرطان کولون با تومور موضعی (ناحیه‌ای، اولیه)، ایمنی‌درمانی را در مرحله زودتری از سیر بیماری قرار می‌دهد؛ جالب اینکه نه به‌عنوان درمان ادجوانت (محافظتی پس از جراحی)، مانند تأیید در ملانوم و سرطان ریه غیرسلول کوچک، بلکه به‌عنوان نئوادجوانت.