იმუნოთერაპიის თვალსაჩინო წარმატება ადრეული სტადიის MSI-დადებით მსხვილი ნაწლავის კიბოში

იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების სახელით ცნობილი ორი განსხვავებული იმუნოთერაპიული წამლის, ნივოლუმაბისა (Opdivo) და იპილიმუმაბის (Yervoy), კომბინაციით ოპერაციამდე სიმსივნის შემამცირებელმა მკურნალობამ DNA-ის შეუსაბამო წყვილების აღდგენის დეფიციტის მქონე ადრეული მსხვილი ნაწლავის კიბოს პაციენტთა %100-ში მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხი გამოიწვია, რაც ESMO 2018 კონგრესზეწარადგინეს.

ნივოლუმაბისა და დაბალდოზიანი იპილიმუმაბის კომბინაციით ნეოადიუვანტურმა (ოპერაციამდე შემამცირებელმა) მკურნალობამ ESMO 2018-ზე შედეგებწარდგენილი ფაზა-2 კლინიკური კვლევისმიხედვით, DNA-ის შეუსაბამო წყვილების აღდგენის დეფიციტით გამოწვეული მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H, გენომური არასტაბილურობა) მქონე ადრეული მსხვილი ნაწლავის კიბოთა % 100-ში მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხი გამოიწვია.

რა არის DNA-ის შეუსაბამო წყვილების აღდგენის დეფიციტი, მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI)?

DNA კოპირდება თითოეული ნუკლეოტიდის საპირისპიროდ მეწყვილის მოთავსებით (მაგალითად ადენინის (A) წინ თიმინი (T); ციტოზინის (C) წინ გუანინი (G)). 3 მილიარდი ნუკლეოტიდის დაწყვილებისას DNA-ის კოპირებაში ზოგი შეცდომა (მაგალითად არასწორი დაწყვილება) შეიძლება მოხდეს. ჩვეულებრივ მათ DNA-ის შეუსაბამო წყვილების აღმდგენი ფერმენტები პოულობს და აღადგენს. თუმცა ამ ფერმენტების მაკოდირებელ გენებში მუტაციისას არასწორი წყვილები ვერ აღდგება და მიკროსატელიტების სახელით ცნობილი მცდარი DNA მიმდევრობების დაგროვება გენომურ არასტაბილურობას იწვევს. ამ მდგომარეობას შეუსაბამო წყვილების აღდგენის დეფიციტის (deficiency mismatch repair, dMMR) შედეგად მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მაღალ (microsatellite instability high, MSI-H) დონეს უწოდებენ. რაც მეტია გენეტიკური არასტაბილურობა სიმსივნეში, მით უფრო ადვილად ამოიცნობს კიბოს უჯრედებს იმუნური სისტემა .

საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორებად კლასიფიცირებული ახალი თაობის იმუნოთერაპია კიბოს უჯრედების წინააღმდეგ პაციენტის იმუნურ პასუხს ააქტიურებს და ზოგი კიბოსთვის უკვე სტანდარტული სტრატეგიაა. ის განსაკუთრებით MSI-H სიმსივნეებში ეფექტიანია. მანამდე MSI-H-ად კლასიფიცირებულ მეტასტაზურ (4. სტადიის) კოლორექტალურ კიბოებშიცმისი ეფექტიანობა აჩვენეს და მეორე ხაზის მკურნალობისთვის FDA-ის დამტკიცება მიიღო.

კვლევის დეტალები და შედეგები

ამ ფაზა-2 კვლევაში ადრეული მსხვილი ნაწლავის კიბოს 14 პაციენტს ოპერაციამდე ნივოლუმაბი (1. და 15. დღეებში ორი დოზა 3 mg / kg) და იპილიმუმაბი (1. დღეს 1 mg / kg დოზა) მიეცა.

კვლევის შედეგების მიხედვით;

• dMMR-ის (ანუ MSI-H-ის) მქონე 7 პაციენტიდან 7-ვემ მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხი აჩვენა. ეს ნიშნავს ოპერაციის ქსოვილში ცოცხალი სიმსივნური უჯრედების %5-ზე ნაკლებ რაოდენობას.
• 7 პაციენტიდან 4-ში (% 57) სრული პათოლოგიური პასუხი, ანუ კიბოს ყველა უჯრედის სიკვდილი დადგინდა.
• საპირისპიროდ, dMMR-ის არმქონე სიმსივნის პაციენტებიდან არცერთს არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხი, თუმცა T-უჯრედული ინფილტრაცია მნიშვნელოვნად გაიზარდა.
• იმუნოთერაპიის რეჟიმი კარგად გადაიტანებოდა და ყველა პაციენტს ონკოლოგიური ოპერაცია შეფერხების გარეშე ჩაუტარდა.

დასკვნა

ეს ადრეული მსხვილი ნაწლავის სიმსივნეებში იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების პირველი კვლევაა. მონაცემები მიანიშნებს, რომ dMMR მსხვილი ნაწლავის კიბოში ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია მეტ შესწავლას მოითხოვს და სტანდარტის შეცვლის პოტენციალი აქვს. მხოლოდ 4 კვირაში მიღებული პასუხის მეტასტაზურ დაავადებაზე ბევრად მაღალი მაჩვენებელიც გასაოცარია, რადგან აქამდე იმუნოთერაპიას ჩვეულებრივ უფრო მაღალი პასუხი მეტასტაზურ კიბოში ჰქონდა. ერთ-ერთი მიზეზი შეიძლება იყოს ის, რომ ადრეულ მსხვილი ნაწლავის კიბოში dMMR დადებითობა დაახლოებით % 15-ია, 4. სტადიაზე კი დაახლოებით % 5.

დასასრულს, ეს ადრეული კვლევა ლოკალიზებული (რეგიონული, ადრეული) მსხვილი ნაწლავის კიბოსთვის იმუნოთერაპიას დაავადების უფრო ადრეულ ეტაპზე ათავსებს და, საინტერესოდ, არა მელანომისა და არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მსგავსად დამტკიცებულ ადიუვანტურ (ოპერაციისშემდგომ პრევენციულ), არამედ ნეოადიუვანტურ მკურნალობად.