Erkən Mərhələ MSI Pozitiv Kolon Xərçəngində İmmunoterapiya ilə Diqqətəlayiq Uğur

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları adlanan iki fərqli immunoterapiya dərmanı olan nivolmab (Opdivo) və ipilimumab (Yervoy) kombinasiyası ilə aparılan əməliyyatdan əvvəl şişi kiçildən müalicənin DNA uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı xüsusiyyətinə malik erkən mərhələ kolon xərçəngli xəstələrin %100-ündə ciddi patoloji cavab əldə etdiyi, ESMO 2018 Konqresi-ndə təqdim edildi.

Nivolumab və aşağı dozalı ipilimumab kombinasiyası ilə aparılan neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl kiçildici) müalicə, nəticələri ESMO 2018-də təqdim edilən bir faza-2 klinik tədqiqat-a görə, DNA uyğunsuzluq təmiri çatışmazlıqları nəticəsində yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyinə (MSI-H, genomik qeyri-sabitlik) malik erkən mərhələ kolon xərçənglərinin % 100-ündə əhəmiyyətli patoloji cavablar əldə etdi.

DNA Uyğunsuzluq Təmiri Çatışmazlığı, Mikrosatellit Qeyri-sabitliyi (MSI) Nədir?

DNA hər bir nukleotidin qarşısına uyğun nukleotid (məs.: adeninin (A) qarşısına timin (T); sitozinin (C) qarşısına quanin (G)) gətirilərək köçürülür. 3 milyard nukleotidin cütləşdiyi bir DNA köçürülməsində bəzi səhvlər (məsələn yanlış cütləşmələr) ola bilər. Bunlar normalda DNA uyğunsuzluq təmiri fermentləri tərəfindən tapılıb düzəldilir. Lakin uyğunsuzluq təmiri fermentlərini kodlayan genlərdə mutasiya olduqda yanlış cütləşmələr düzəldilə bilmir və mikrosatellit adlanan səhv DNA ardıcıllıqları yığılaraq genomik qeyri-sabitlik yaradır. Bu vəziyyətə uyğunsuzluq çatışmazlığı (deficiency mismatch repair, dMMR) nəticəsində mikrosatellit qeyri-sabitliyinin yüksək (microsatellite instability high, MSI-H) olması deyilir. Şişdə genetik qeyri-sabitlik nə qədər çox olarsa, həmin xərçəng hüceyrələri, immun sistemi tərəfindən bir o qədər asan fərq edilir.

Nəzarət nöqtəsi inhibitoru kimi təsnif edilən yeni nəsil immunoterapiyalar xərçəng hüceyrələrinə qarşı xəstənin immun cavabını aktivləşdirən və bəzi xərçəng növləri üçün artıq standart olan müalicə strategiyasıdır. İmmunoterapiyalar xüsusilə MSI-H olan şişlərdə təsirlidir. Daha əvvəl MSI-H kimi təsnif edilən metastatik (4. mərhələ) kolorektal xərçənglər-də immunoterapiyaların təsirli olduğu göstərilmiş və ikinci xətt müalicə üçün FDA təsdiqi almışdılar.

Tədqiqatın təfərrüatları və nəticələri

Bu faza-2 klinik tədqiqatda erkən mərhələ kolon xərçəngi olan 14 xəstə əməliyyatdan əvvəl nivolumab (1. və 15. günlərdə iki doza 3 mg / kg) və ipilimumab (1. gündə 1 mg / kg doza) ilə müalicə edildi.

Tədqiqatın nəticələrinə görə;

• dMMR (yəni MSI-H) olan 7 xəstənin 7-si də müalicəyə böyük (ciddi) patoloji cavab verdi. Böyük patoloji cavab əməliyyatda götürülən toxumada canlı şiş hüceyrələrinin %5-dən aşağı olmasıdır.
• 7 xəstənin 4-ündə (% 57) patoloji tam cavab, yəni bütün xərçəng hüceyrələrinin öldüyü müəyyənləşdirildi.
• Əksinə, dMMR olmayan şişləri olan xəstələrin heç birində böyük patoloji cavab müşahidə edilmədi, lakin T hüceyrə infiltrasiyasında əhəmiyyətli artımlar var idi.
• İmmunoterapiya rejimi yaxşı dözüldü və bütün xəstələrin onkoloji əməliyyatları gecikmə olmadan aparıldı.

Nəticə

Bu klinik tədqiqat erkən mərhələ kolon şişlərində immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları ilə ilk tədqiqatdır. Bu məlumatlar dMMR kolon xərçəngində neoadjuvant immunoterapiyanın daha çox araşdırılmasını tələb etdiyini və müalicə standartını dəyişdirmək potensialına malik olduğunu göstərir. Həmçinin 4 həftə kimi qısa müddətdə alınan bu cavabın metastatik xəstəlikdəkindən çox yüksək olması da təəccüblüdür, çünki ümumilikdə indiyədək immunoterapiyalarda metastatik xərçənglərdə daha yüksək cavab nisbətləri tapılmışdır. Bunun səbəblərindən biri erkən mərhələ kolon xərçənglərində dMMR pozitivliyi % 15-lərdə olduğu halda, 4. mərhələ kolon xərçəngində % 5-lər ətrafında görünməsi ola bilər.

Nəticə olaraq bu erkən klinik tədqiqat lokalizə (regional, erkən mərhələ) şişi olan kolon xərçəngli xəstələr üçün immunoterapiyanı xəstəlik tarixçəsinin daha erkən mərhələsində yerləşdirir və maraqlısı budur ki, melanoma və kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində təsdiqləndiyi kimi adjuvant (əməliyyatdan sonra qoruyucu) müalicə kimi deyil, neoadjuvant müalicə kimi.