Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan iki farklı immünoterapi ilacı olan nivolmab (Opdivo) ve ipilimumab (Yervoy) kombinasyonu ile yapılan ameliyat öncesi tümörü küçültücü tedavinin, DNA yanlış eşleşme tamiri yetersizliği özelliğine sahip erken evre kolon kanserli hastaların %100'ünde ciddi patolojik yanıt elde ettiği, ESMO 2018 Kongresi'nde sunuldu.
Nivolumab ve düşük doz ipilimumab kombinasyonu ile yapılan neoadjuvan (ameliya öncesi küçültücü) tedavi, ESMO 2018'de sonuçları sunulan bir faz-2 klinik araştırmaya göre, DNA yanlış eşleşme tamiri yetersizlikleri sonucu yüksek mikrosatellit instabiliteye (MSI-H, genomik kararsızlık) sahip olan erken evre kolon kanserlerinin % 100'ünde önemli patolojik cevaplara ulaştı.
DNA yanlış eşleşme tamiri yetersizliği, mikrosatellit instabilite (MSI) nedir?
DNA, her bir nükleotidin karşısına eş nükleotit (örn: adenin (A) karşısına timin (T); sitozin (C) karşısına guanin (G)) getirilerek kopyalanır. 3 milyar nükleotidin eşleştiği bir DNA kopyalanmasında bazı hatalar (örneğin yanlış eşleşmeler) olabilmektedir. Bunlar normalde DNA yanlış eşleşme tamir enzimleri tarafından bulunup onarılmaktadır. Fakat yanlış eşleşme tamir enzimlerini kodlayan genlerde mutasyon olduğunda, yanlış eşleşmeler onarılamaz ve mikrosatellit adı verilen hatalı DNA dizileri birikerek genomik kararsızlık oluşturur. Bu duruma yanlış eşleşme yetersizliği (deficiency mismatch repair, dMMR) sonucu mikrosatellit instabilitenin yüksek (microsatellite instability high, MSI-H) olması denir. Bir tümörde genetik kararsızlık ne kadar fazla ise, o kanser hücreleri, bağışıklık sistemi tarafından o kadar kolay fark edilir.
Kontrol noktası inhibitörü olarak sınıflandırılan yeni nesil immünoterapiler, kanser hücrelerine karşı hastanın bağışıklık yanıtını aktifleştiren ve bazı kanser türleri için artık standart haline gelen bir tedavi stratejisidir. İmmünoterapiler, özellikle MSI-H olan tümörlerde etkilidir. Daha önce MSI-H olarak sınıflanan metastatik (4. evre) kolorektal kanserlerde immünoterapilerin etkili olduğu gösterilmiş ve ikinci basamak tedavi için FDA onayı almışlardı.
Çalışmanın detayları ve sonuçları
Bu faz-2 klinik araştırmada, erken evre kolon kanseri olan 14 hasta, ameliyat öncesi nivolumab (1. ve 15. günlerde iki doz 3 mg / kg) ve ipilimumab (1. günde 1 mg / kg doz) ile tedavi edildi.
Çalışmanın sonuçlarına göre;
• dMMR (yani MSI-H) olan 7 hastanın 7'si de tedaviye majör (ciddi) patolojik yanıt verdi. Majör patolojik yanıt, ameliyatta alınan dokuda, canlı tümör hücrelerinin %5'in altında bulunmasıdır.
• 7 hastanın 4'ünde (% 57) patolojik tan yanıt, yani tüm kanser hücrelerinin öldüğü saptandı.
• Aksine, dMMR olmayan tümörlere sahip hastaların hiçbirinde majör patolojik yanıt görülmedi, ancak T hücre infiltrasyonunda önemli artışlar vardı.
• İmmünoterapi rejimi iyi tolere edildi ve tüm hastalara gecikme olmaksızın onkolojik ameliyatları uygulandı.
Sonuç
Bu klinik araştırma, erken evre kolon tümörlerinde immün kontrol noktası inhibitörleri ile ilk çalışmadır. Bu veriler, dMMR kolon kanserinde neoadjuvan immünoterapinin daha fazla araştırmayı gerektirdiğini ve tedavi standardını değiştirme potansiyeline sahip olduğunu ileri sürmektedir. Ayrıca 4 hafta gibi kısa bir sürede alınan bu yanıt, metastatik hastalıktan çok daha fazla olması bakımından da şaşırtıcıdır, çünkü genelde immünoterapiler şimdiye kadar metastatik kanserlerde daha yüksek yanıt oranlarına sahip bulunmuştur. Bunun sebeplerinden biri, erken evre kolon kanserlerinde dMMR pozitifliğinin % 15'lerde gözükürken, 4. evre kolon kanserinde % 5'ler civarında gözüküyor olması olabilir.
Sonuç olarak bu erken klinik araştırma, lokalize (bölgesel, erken evre) tümörü olan kolon kanserli hastalar için, hastalık öyküsünün daha erken bir aşamasında immünoterapiyi konumlandırıyor, ve ilginç olarak, melanoma ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde onaylandığı gibi adjuvan (ameliyat sonrası koruyucu) tedavi olarak değil, neoadjuvan tedavi olarak.
