نجاح مزيج دابرافينيب وتراميتينيب في سرطان القنوات الصفراوية لدى إيجابيي BRAF

النقيلي سرطان القنوات الصفراوية حقق فيه العلاج المخصص نجاحًا لا يمكن تجاهله. سرطانات القنوات الصفراويةمجموعة مختلطة من سرطانات الخلايا الظهارية تنشأ من أجزاء الشجرة الصفراوية المختلفة (داخل الكبد، وحول النقير، والقنوات الخارجية أو المرارة). وتُقسم عادة إلى سرطان القنوات داخل الكبد، وخارجه، وسرطان المرارة.

رغم أن الجراحة الخيار الشافي الوحيد، تبقى معدلات البقاء لمدة 5 سنوات منخفضة (نحو %15)، لتشخيصها غالبًا متقدمة وبيولوجيتها العدوانية. والنظام الكيميائي الثنائي سيسبلاتين + جيمسيتابينهو العلاج المعياري لسرطانات القنوات غير القابلة للجراحة.

في السنوات الأخيرة، بدأ عدد متزايد من الدراسات الجينية لكشف الأسس الجزيئية لسرطانات القنوات الصفراوية واكتشاف علاجات جديدة محتملة. ومع ذلك، فإن هذه السرطانات نسبيًا نادرة ، يوجد حتى الآن علاج معتمد واحد فقط للأهداف الجينية، هو للأورام ذات dMMR أوMSI المرتفع ، وعلاجها بيمبروليزوماب المناعي. وتغير جيني آخر قابل للاختبار في المرض المتقدم هو NTRK، لكن إيجابية NTRK نادرة جدًا فيها. وتجربة جديدة عُرضت في ندوة ASCO 2019 لسرطانات الجهاز الهضمي، من المرحلة-2، ونشارك تفاصيلها أدناه، تتناول تغيرًا جينيًا يمكن استهدافه بفعالية، هو طفرات BRAF V600E!

دراسة ROAR

لطفرات BRAF، الدواءان المعتمدان من FDA ، دابرافينيب (Tafinlar) وتراميتينيب (mekinist)، قدما معًا فعالية واعدة في تجربة ROAR من المرحلة II لمرضى سرطان القنوات. وتسمح النتائج بالتوصية بفحص جيني روتيني لهذه الطفرات لدى المرضى المتقدمين.

ملاحظة: سبق اعتماد المزيج من دابرافينيب وتراميتينيب من FDA لسرطان الرئة الإيجابي BRAF وسرطان الدرقية الكشمي والميلانوما الخبيثة.

ROAR تجربة تضم تسع مجموعات مرضى مختلفة، من نوع السلة ، تمثل سرطانات نادرة مختلفة، لكن جميعها ذات طفرات BRAF V600E.

كان وسيط العمر 57 عامًا، و% 43 رجالًا. وكانت الغالبية سرطانًا غديًا (% 74)، و% 17 سرطانًا كبديًا صفراويًا، و% 9 سرطان قنوات صفراوية. ولدى معظمهم (% 74) كان السرطان عند التسجيل في المرحلة 4، وجميع المرضى البالغ عددهم 35 تلقوا الكيميائي سابقًا (% 80 منهم خطين على الأقل، أي 2).

نتائج الدراسة:

• بلغ وسيط مدة العلاج 6 أشهر، وبقي % 86 على علاج الدراسة أكثر من 3 أشهر.
• لم يُلاحظ رد كامل لدى أي مريض، لكن حقق % 42 استجابة جزئية. ولدى 15 آخرين (%45) تحقق مرض مستقر، ولدى 4 فقط (% 12) مرض متقدم.
• بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض 9,2 أشهر، والبقاء الكلي 11,7 شهرًا.
• ظهر لدى الجميع أثر جانبي واحد على الأقل من أي درجة، ولدى % 57 أثر شديد (الدرجة 3 أو4). وأكثر المرتبطة بالعلاج الحمى (% 40)، والطفح (% 29)، والغثيان (% 23)، وغيرها.

تمثل هذه أول مجموعة مرضى بسرطان القنوات الإيجابي لطفرة BRAF V600 تُعالج بمزيج مثبطات BRAF وMEK. وأظهر دابرافينيب مع تراميتينيب فائدة سريرية في مرضى طفرة BRAF، وينبغي اعتباره خيارًا مهمًا لهم. وBRAF V600 من طفرات دفع السرطان القابلة للاستهداف بطرق عدة، ويجب التفكير بفحصه روتينيًا في سرطان القنوات.

رغم قلة المرضى، تُظهر النتائج فعالية الثنائية في ذوي طفرة BRAF دون جدال، وهي مثيرة جدًا. وستزداد الأهداف الجينومية مستقبلًا لسرطان القنوات وسرطانات أخرى كثيرة. تحليل تسلسل الجينوم الكامل و طرق التنميط الجزيئي الأخرىإلى الممارسة السريرية. فمعظم السرطانات تنشأ بتأثير طفرات مختلفة لا طفرة دافعة واحدة، وبفهم أهميتها وعلاقاتها أفضل، يمكن تقديم أفضل الخيارات بتوليفات جديدة.