Safra Yolları Kanserinde Dabrafenib ve Trametinib Kombinasyonu BRAF Pozitif Hastalarda Başarılı Bulundu

Metastatik safra yolları kanserinde kişiye özel tedavide göz ardı edilemeyecek bir başarı elde edildi. Safra yolu kanserleri, safra ağacının farklı bölgelerinden (karaciğer içi, perihilar, dış safra kanalları veya safra kesesi) kaynaklanan karma bir epitel hücre kanserleri grubudur. Safra yolları kanserleri genellikle intrahepatik (karaciğer içi) kolanjiyokarsinom, ekstrahepatik (karaciğer dışı) kolanjiyokarsinom ve safra kesesi karsinomu olarak alt tiplenir.

Her ne kadar ameliyat bu kanserler için tek iyileştirici tedavi seçeneği olsa da, 5 yıllık sağkalım oranları, bu kanserlerin çoğunlukla ileri evrede teşhis edilmesi ve altta yatan agresif biyolojileri nedeniyle düşük kalmaktadır (yaklaşık %15). İkili kemoterapi rejimi sisplatin + gemsitabin, ameliyat edilemez safra yolları kanserlerinin standart tedavisidir.

Son yıllarda safra yolları kanserlerinin moleküler temellerini ortaya çıkarmak ve yeni potansiyel tedavileri keşfetmek için gittikçe artan sayıda genetik çalışma başlamıştır. Bununla birlikte, göreceli olarak bu kanserlerin nadir görülmesi sebebi ile, henüz genetik hedeflere yönelik onaylı sadece bir tedavi mevcuttur: bu da dMMR veya MSI-yüksek tümörler için immünoterapi pembrolizumabtır. İleri evre safra yolu kanserlerinde test edilebilecek bir diğer genetik değişim NTRK'dır, fakat NTRK pozitifliği bu kanserlerde çok nadirdir. Aşağıda detaylarını paylaştığımız ve ASCO 2019 Gastrointestinal Kanserler Sempozyumu'nda sunulan yeni bir faz-2 klinik çalışma ise, safra yolları kanserleri için etkili bir şekilde hedeflenebilecek bir genetik değişim hakkındadır: BRAF V600E mutasyonları!

ROAR Çalışması

BRAF mutasyonlarına yönelik FDA onaylı iki ilaç olan dabrafenib (Tafinlar) ve trametinib (mekinist) kombinasyonu, safra yolu kanseri olan hastaları kapsayan ROAR adlı faz II klinik çalışmada umut verici etkinlik sundu. Bu sonuçlara göre ileri evre safra yolu kanserlerine sahip hastalar için bu mutasyonlar için rutin genetik test yapılması önerilebilir.

Not: Dabrafenib ve trametinib kombinasyonu daha önce, BRAF pozitif akciğer, anaplastik tiroid kanseri ve malign melanom için FDA onayı almıştır.

ROAR, dokuz farklı grup hastayı içeren basket türünde bir klinik çalışmadır; bunlar nadir görülen farklı kanserleri temsil ediyordu, ancak hepsinde BRAF V600E mutasyonları vardı.

Çalışmada hastaların ortanca yaşı 57 idi ve % 43'ü erkekti. Hastaların çoğunda adenokarsinom (% 74), % 17'sinde hepatokolangiokarsinom ve % 9'unda kolanjiokarsinom vardı. Hastaların çoğunun (% 74) kanseri çalışmaya kayıt sırasında 4. evre idi ve 35 hastanın hepsi daha önce kemoterapi almıştı (% 80'i daha önce en az 2 basamak tedavi almıştı).

Çalışmanın sonuçları:

• Ortanca tedavi süresi 6 aydı ve hastaların % 86'sı 3 aydan fazla bir süre çalışma tedavisinde kaldı.
• Herhangi bir hastada tedaviye tam bir yanıt görülmedi, ancak hastaların % 42'sinde parsiyel (kısmi) yanıt vardı. Diğer 15 hastada (%45) tedavi ile stabil hastalık elde edildi ve sadece 4 hastada (% 12) progresif (ilerleyici) hastalık mevcuttu.
• Ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım süresi 9,2 aydı ve ortanca genel sağkalım 11,7 aydı.
• Tüm hastalarda herhangi bir derecede en az bir yan etki; % 57'sinde ciddi (3. veya 4. derece) yan etki vardı. Tedaviyle ilişkili en sık görülen yan etkiler arasında pireksi/ateş (% 40), döküntü (% 29), bulantı (% 23) ve diğerleri vardı.

Bu sonuçlar, BRAF V600 mutasyonu pozitif safra yolu kanserli hastalar için BRAF ve MEK inhibitörlerinin bir kombinasyonu ile tedavi edilen ilk hasta grubunu temsil etmektedir. Dabrafenib artı trametinib, BRAF mutasyonlu safra yolu kanserli hastalarda klinik yarar gösterdi ve bu hastalar için anlamlı bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. BRAF V600, birkaç şekilde hedeflenebilir kanser tetikleyici mutasyonlardan biridir ve safra yolu kanserli hastalarda bu mutasyonun rutin olarak test edilmesi düşünülmelidir.

Az sayıda hastayı kapsamış olsa da bu çalışmanın sonuçları, BRAF mutasyonlu hastalarda bu ikili ilacın etkinliğini tartışmasız bir şekilde göstermektedir ve sonuçlar oldukça etkileyicidir. Safra yolu kanserleri ve diğer birçok kanser için gelecekte genomik hedefler daha da artacaktır. Tüm genom dizilim analizi ve diğer moleküler profilleme yöntemlerini klinik pratiğe dahil etmek önemlidir. Çünkü çoğu kanser tek bir tetikleyici mutasyondan ziyade, çeşitli mutasyonların etkisiyle oluşmaktadır. Hangi mutasyonların önemli olduğu ve birbirleri arasındaki ilişkileri daha iyi tanımlandığında, yeni kombinasyon tedavileri ile en iyi tedavi seçenekleri sunulabilir.