ترکیب دابرافنیب و ترامتینیب در بیماران BRAF مثبت مبتلا به سرطان مجاری صفراوی موفق بود

متاستاتیک بودن سرطان مجاری صفراوی مانع دستیابی به موفقیتی چشمگیر در درمان شخصی‌سازی‌شده آن نشد. سرطان‌های مجاری صفراویگروهی ناهمگون از سرطان‌های سلول اپی‌تلیال هستند که از قسمت‌های مختلف درخت صفراوی (داخل کبد، اطراف ناف کبد، مجاری صفراوی خارج کبد یا کیسه صفرا) منشأ می‌گیرند. این سرطان‌ها معمولاً به کلانژیوکارسینوم داخل‌کبدی، کلانژیوکارسینوم خارج‌کبدی و کارسینوم کیسه صفرا تقسیم می‌شوند.

اگرچه جراحی تنها گزینه درمانی شفابخش برای این سرطان‌هاست، میزان بقای 5 ساله به علت تشخیص اغلب در مراحل پیشرفته و زیست‌شناسی تهاجمی زمینه‌ای آن‌ها پایین می‌ماند (حدود 15%). رژیم دوگانه شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین + جمسیتابیندرمان استاندارد سرطان‌های مجاری صفراوی غیرقابل‌جراحی است.

در سال‌های اخیر، شمار فزاینده‌ای از مطالعات ژنتیکی برای روشن کردن مبانی مولکولی سرطان‌های مجاری صفراوی و کشف درمان‌های بالقوه تازه آغاز شده است. بااین‌حال، به علت نسبتاً نادر بودن این سرطان‌ها، تاکنون تنها یک درمان تأییدشده علیه اهداف ژنتیکی وجود دارد: برای تومورهای dMMR یا MSI-بالا ، این درمان ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب است. تغییر ژنتیکی دیگری که می‌توان در سرطان‌های پیشرفته مجاری صفراوی آزمایش کرد، NTRKاست، اما مثبت بودن NTRK در این سرطان‌ها بسیار نادر است. کارآزمایی بالینی تازه‌ای که جزئیات آن را در ادامه می‌آوریم و در سمپوزیوم سرطان‌های گوارشی ASCO 2019 ارائه شد، یک مطالعه فاز-2 است و، درباره تغییری ژنتیکی است که می‌توان آن را در سرطان‌های مجاری صفراوی به‌طور مؤثر هدف گرفت: جهش‌های BRAF V600E!

مطالعه ROAR

برای جهش‌های BRAF، ترکیب دو داروی دارای تأیید FDA ، یعنی دابرافنیب (Tafinlar) و ترامتینیب (mekinist)، در کارآزمایی بالینی فاز II به نام ROAR در بیماران سرطان مجاری صفراوی اثربخشی امیدبخشی نشان داد. بر اساس این نتایج می‌توان آزمایش ژنتیکی معمول این جهش‌ها را برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته مجاری صفراوی توصیه کرد.

یادداشت: ترکیب دابرافنیب و ترامتینیب قبلاً برای سرطان ریه، سرطان تیروئید آناپلاستیک و ملانوم بدخیم BRAF مثبت تأیید FDA را دریافت کرده بود.

ROAR کارآزمایی بالینی شامل نه گروه مختلف بیمار از نوع سبدی است؛ این گروه‌ها سرطان‌های نادر مختلفی داشتند، اما همگی دارای جهش BRAF V600E بودند.

میانه سن بیماران مطالعه 57 سال بود و 43% مرد بودند. بیشتر بیماران آدنوکارسینوم (74%) داشتند؛ 17% هپاتوکلانژیوکارسینوم و 9% کلانژیوکارسینوم داشتند. سرطان بیشتر بیماران (74%) هنگام ورود به مطالعه مرحله 4 بود و همه 35 بیمار قبلاً شیمی‌درمانی گرفته بودند (80% قبلاً دست‌کم 2 خط درمان دریافت کرده بودند).

نتایج مطالعه:

• میانه مدت درمان 6 ماه بود و 86% بیماران بیش از 3 ماه تحت درمان مطالعه ماندند.
• در هیچ بیماری پاسخ کامل دیده نشد، اما 42% بیماران پاسخ نسبی داشتند. در 15 بیمار دیگر (45%) با درمان بیماری پایدار حاصل شد و تنها 4 بیمار (12%) بیماری پیشرونده داشتند.
• میانه بقای بدون پیشرفت 9,2 ماه و میانه بقای کلی 11,7 ماه بود.
• همه بیماران دست‌کم یک عارضه با هر درجه‌ای داشتند؛ در 57%، عارضه شدید (درجه 3 یا 4) وجود داشت. شایع‌ترین عوارض مرتبط با درمان شامل پیرکسی/تب (40%)، بثورات پوستی (29%)، تهوع (23%) و موارد دیگر بود.

این نتایج نخستین گروه بیماران سرطان مجاری صفراوی با جهش مثبت BRAF V600 را نشان می‌دهد که با ترکیب مهارکننده‌های BRAF و MEK درمان شدند. دابرافنیب همراه با ترامتینیب در بیماران سرطان مجاری صفراوی دارای جهش BRAF سود بالینی نشان داد و باید گزینه درمانی معناداری برای آن‌ها در نظر گرفته شود. BRAF V600 یکی از جهش‌های محرک سرطان است که می‌توان به چند روش هدف گرفت و باید آزمایش معمول آن را در بیماران سرطان مجاری صفراوی در نظر داشت.

اگرچه این مطالعه بیماران کمی داشت، نتایج آن اثربخشی این دو دارو را در بیماران دارای جهش BRAF به‌طور بی‌چون‌وچرا نشان می‌دهد و بسیار چشمگیر است. در آینده اهداف ژنومی برای سرطان‌های مجاری صفراوی و بسیاری از سرطان‌های دیگر بیشتر خواهد شد. تحلیل توالی کل ژنوم و دیگر روش‌های پروفایل‌سازی مولکولیرا باید وارد عمل بالینی کرد. زیرا بیشتر سرطان‌ها به‌جای یک جهش محرک منفرد، بر اثر جهش‌های گوناگون ایجاد می‌شوند. با شناسایی بهتر جهش‌های مهم و روابط میان آن‌ها، می‌توان بهترین گزینه‌ها را با درمان‌های ترکیبی تازه ارائه کرد.