Дабрафениб и траметиниб успешны при BRAF-положительном раке желчных путей

При метастатическом раке желчных путей достигнут значительный успех персонализированного лечения. Рак желчных путей, — разнородная группа эпителиальных опухолей разных частей желчного дерева: внутрипечёночных, перихилярных, наружных протоков или желчного пузыря. Обычно выделяют внутрипечёночную и внепечёночную холангиокарциному и карциному желчного пузыря.

Хотя операция — единственный излечивающий вариант, 5-летняя выживаемость низка из-за поздней диагностики и агрессивной биологии (около %15). Двойная химиотерапия цисплатин + гемцитабин, — стандарт неоперабельного рака желчных путей.

В последние годы всё больше генетических исследований раскрывают молекулярные основы этих опухолей и ищут новые методы. Однако из-за относительной редкости опухолей одобрена лишь одна терапия генетической мишени — для dMMR или MSI-высоких опухолей иммунотерапия пембролизумабом. Другое проверяемое при распространённом раке изменение — NTRK, но его положительность очень редка. Представленное на симпозиуме ASCO 2019 по желудочно-кишечным опухолям новое исследование фазы-2, описанное ниже, посвящено эффективно нацеливаемому изменению: мутации BRAF V600E!

Исследование ROAR

Против мутаций BRAF FDA одобрены дабрафениб (Tafinlar) и траметиниб (mekinist); их сочетание показало многообещающую эффективность в ROAR фазы II с участием пациентов с раком желчных путей. По результатам можно рекомендовать регулярный генетический тест этих мутаций при распространённой болезни.

Примечание: Ранее комбинация дабрафениба и траметиниба одобрена FDA при BRAF-положительном раке лёгкого, анапластическом раке щитовидной железы и злокачественной меланоме.

ROAR — клиническое исследование с девятью разными группами корзинного типа клиническое исследование: группы представляли разные редко встречающиеся виды рака, но во всех имелась мутация BRAF V600E.

Медианный возраст 57 лет, % 43 — мужчины. Большинство имело аденокарциному (% 74), % 17 — гепатохолангиокарциному, % 9 — холангиокарциному. У большинства (% 74) при включении была 4-я стадия; все 35 ранее получали химиотерапию (% 80 минимум 2 линии).

Результаты исследования:

• Медианная длительность лечения 6 месяцев; % 86 оставались на исследуемом лечении более 3 месяцев.
• Полного ответа не было, но у % 42 был частичный. Ещё у 15 (%45) достигнута стабилизация, лишь у 4 (% 12) — прогрессирование.
• Медианная выживаемость без прогрессирования — 9,2 месяца, общая — 11,7 месяца.
• У всех был минимум один побочный эффект любой степени; у % 57 — серьёзный (3-й или 4-й степени). Частые связанные с лечением эффекты: лихорадка (% 40), сыпь (% 29), тошнота (% 23) и другие.

Это первая группа BRAF V600-положительного рака желчных путей, леченная сочетанием ингибиторов BRAF и MEK. Дабрафениб с траметинибом показали клиническую пользу и должны рассматриваться как значимый вариант. BRAF V600 — одна из драйверных мутаций, на которые можно воздействовать несколькими способами; следует рассматривать её регулярное тестирование при этом раке.

Хотя пациентов мало, результаты бесспорно показывают эффективность комбинации при мутации BRAF и весьма впечатляют. В будущем геномных мишеней для рака желчных путей и многих других опухолей станет больше. Полногеномное секвенирование и другие методы молекулярного профилированияважно включать в клиническую практику. Большинство опухолей возникает из-за нескольких мутаций, а не одной драйверной. Когда важные мутации и их взаимосвязи будут лучше определены, новые комбинации смогут предложить лучшие варианты лечения.