სანაღვლე გზების კიბოში დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის კომბინაცია BRAF-დადებით პაციენტებში წარმატებული აღმოჩნდა

მეტასტაზური სანაღვლე გზების კიბოს პერსონალიზებულ მკურნალობაში მნიშვნელოვანი, უგულებელსაყოფად შეუძლებელი წარმატება მიიღწა. სანაღვლე გზების კიბოებიეპითელური კიბოების შერეული ჯგუფია, რომელიც სანაღვლე ხის სხვადასხვა ნაწილში (ღვიძლშიდა, პერიჰილარულ, ღვიძლისგარეთა სადინრებში ან ნაღვლის ბუშტში) იწყება. ქვეტიპებია ინტრაჰეპატური (ღვიძლშიდა) ქოლანგიოკარცინომა, ექსტრაჰეპატური (ღვიძლისგარეთა) ქოლანგიოკარცინომა და ნაღვლის ბუშტის კარცინომა.

მიუხედავად იმისა, რომ ოპერაცია ამ კიბოების განკურნების ერთადერთი არჩევანია, 5-წლიანი გადარჩენა დაბალია (დაახლოებით %15), რადგან ხშირად შორსწასულ სტადიაში დიაგნოსტირდება და აგრესიული ბიოლოგია ახასიათებს. ორმაგი ქიმიოთერაპიული სქემა ცისპლატინი + გემციტაბინიარაოპერაბელური სანაღვლე გზების კიბოს სტანდარტული მკურნალობაა.

ბოლო წლებში სანაღვლე გზების კიბოს მოლეკულური საფუძვლების დასადგენად და ახალი მკურნალობების აღმოსაჩენად სულ უფრო მეტი გენეტიკური კვლევა დაიწყო. თუმცა ამ კიბოების შედარებითი იშვიათობის გამო გენეტიკურ სამიზნეებზე მიმართული მხოლოდ ერთი დამტკიცებული მკურნალობა არსებობს: ესაა dMMR ან MSI-მაღალი სიმსივნეებისთვის პემბროლიზუმაბის იმუნოთერაპია. შორსწასულ სანაღვლე გზების კიბოში გამოსაკვლევი კიდევ ერთი გენეტიკური ცვლილებაა NTRK, თუმცა ამ კიბოებში NTRK დადებითობა ძალიან იშვიათია. ქვემოთ დეტალურად განხილული, ASCO 2019 კუჭ-ნაწლავის კიბოების სიმპოზიუმზე წარმოდგენილი ახალი ფაზა-2 კლინიკური კვლევა ეხება ეფექტიანად დასამიზნებელ გენეტიკურ ცვლილებას: BRAF V600E მუტაციები!

ROAR კვლევა

BRAF მუტაციებისთვის FDA -ს მიერ დამტკიცებული ორი პრეპარატის, დაბრაფენიბის (Tafinlar) და ტრამეტინიბის (mekinist), კომბინაციამ სანაღვლე გზების კიბოს მქონე პაციენტების მომცველ ROAR ფაზა II კვლევაში იმედისმომცემი ეფექტიანობა აჩვენა. ამ შედეგებით, შორსწასული სანაღვლე გზების კიბოს პაციენტებში ამ მუტაციებზე რუტინული გენეტიკური ტესტირება შეიძლება რეკომენდებული იყოს.

შენიშვნა: დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის კომბინაციამ მანამდე FDA-ს დამტკიცება მიიღო BRAF-დადებითი ფილტვის კიბოს, ანაპლაზიური ფარისებრი ჯირკვლის კიბოსა და ავთვისებიანი მელანომისთვის.

ROAR პაციენტების ცხრა განსხვავებული ჯგუფის მომცველი კალათის ტიპის კლინიკური კვლევაა; ისინი სხვადასხვა იშვიათ კიბოს წარმოადგენდა, მაგრამ ყველას BRAF V600E მუტაციები ჰქონდა.

პაციენტების მედიანური ასაკი 57 იყო და % 43 მამაკაცი იყო. უმეტესობას ადენოკარცინომა (% 74), % 17-ს ჰეპატოქოლანგიოკარცინომა და % 9-ს ქოლანგიოკარცინომა ჰქონდა. უმეტესობაში (% 74) ჩართვისას კიბო მე-4 სტადიის იყო; 35 პაციენტიდან ყველას მანამდე ქიმიოთერაპია ჰქონდა მიღებული (% 80-ს სულ მცირე 2 ხაზის მკურნალობა).

კვლევის შედეგები:

• მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა 6 თვე იყო და პაციენტების % 86 კვლევის მკურნალობას 3 თვეზე მეტხანს იღებდა.
• სრული პასუხი არცერთ პაციენტში არ გამოვლინდა, თუმცა % 42-ს ნაწილობრივი პასუხი ჰქონდა. სხვა 15 პაციენტში (%45) მკურნალობით სტაბილური დაავადება მიიღეს და მხოლოდ 4 პაციენტს (% 12) პროგრესირებადი დაავადება ჰქონდა.
• პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 9,2 თვე, საერთო გადარჩენის მედიანა კი 11,7 თვე იყო.
• ყველა პაციენტს ნებისმიერი ხარისხის სულ მცირე ერთი გვერდითი მოვლენა ჰქონდა; % 57-ს მძიმე (3. ან 4. ხარისხის) მოვლენა აღენიშნა. მკურნალობასთან დაკავშირებულ ხშირ მოვლენებს შორის იყო პირექსია/ცხელება (% 40), გამონაყარი (% 29), გულისრევა (% 23) და სხვა.

ეს შედეგები წარმოადგენს BRAF V600 მუტაციადადებითი სანაღვლე გზების კიბოს მქონე პაციენტების პირველ ჯგუფს, რომელსაც BRAF და MEK ინჰიბიტორების კომბინაციით უმკურნალეს. დაბრაფენიბმა და ტრამეტინიბმა BRAF-მუტირებული სანაღვლე გზების კიბოში კლინიკური სარგებელი აჩვენა და ამ პაციენტებისთვის მნიშვნელოვანი არჩევანი უნდა იყოს. BRAF V600 სხვადასხვა გზით დასამიზნებელ კიბოს გამომწვევ მუტაციათაგან ერთ-ერთია და სანაღვლე გზების კიბოში მისი რუტინული ტესტირება გასათვალისწინებელია.

პაციენტების მცირე რაოდენობის მიუხედავად, შედეგები BRAF-მუტირებულ პაციენტებში ამ ორმაგი პრეპარატის ეფექტიანობას უდავოდ აჩვენებს და შთამბეჭდავია. მომავალში სანაღვლე გზებისა და მრავალი სხვა კიბოსთვის გენომური სამიზნეები კიდევ უფრო გაიზრდება. მთლიანი გენომის სეკვენირების ანალიზისა და სხვა მოლეკულური პროფილირების მეთოდებისკლინიკურ პრაქტიკაში ჩართვა მნიშვნელოვანია. კიბოების უმეტესობა ერთი გამომწვევი მუტაციის ნაცვლად მრავალი მუტაციის გავლენით ყალიბდება. მნიშვნელოვანი მუტაციებისა და მათი ურთიერთკავშირის უკეთ განსაზღვრისას ახალი კომბინაციური მკურნალობებით საუკეთესო არჩევანების შეთავაზება გახდება შესაძლებელი.