Dabrafenib und Trametinib bei Gallengangskrebs: Kombination bei BRAF-positiven Patienten erfolgreich

Metastasierter Gallengangskrebs: In der personalisierten Behandlung wurde ein nicht zu übersehender Erfolg erzielt. Krebserkrankungen der Gallenwegesind eine heterogene Gruppe epithelialer Zellkarzinome, die von unterschiedlichen Bereichen des Gallenbaums ausgehen (intrahepatisch, perihilär, äußere Gallengänge oder Gallenblase). Meist werden sie in intrahepatisches (innerhalb der Leber gelegenes) Cholangiokarzinom, extrahepatisches (außerhalb der Leber gelegenes) Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom unterteilt.

Obwohl eine Operation die einzige heilende Behandlungsmöglichkeit ist, bleiben die 5-Jahres-Überlebensraten niedrig (ungefähr %15), weil diese Krebsarten meist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden und eine aggressive zugrunde liegende Biologie besitzen. Die Zweifachchemotherapie Cisplatin + Gemcitabinist die Standardbehandlung nicht operabler Gallengangskrebserkrankungen.

In den letzten Jahren begannen zunehmend genetische Studien, um die molekularen Grundlagen dieser Krebsarten aufzuklären und mögliche neue Behandlungen zu entdecken. Da diese Krebsarten jedoch vergleichsweise selten sind, gibt es bislang nur eine zugelassene Behandlung gegen genetische Ziele: die dMMR- oder MSI-hoch Tumoren betreffende Immuntherapie mit Pembrolizumab. Eine weitere genetische Veränderung, auf die bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs getestet werden kann, ist NTRK, doch NTRK-Positivität ist bei diesen Krebsarten sehr selten. Eine neue, auf dem ASCO-Symposium zu gastrointestinalen Krebserkrankungen 2019 vorgestellte klinische Phase-2-Studie, deren Einzelheiten wir unten erläutern, betrifft eine genetische Veränderung, die bei Gallengangskrebs wirksam angegriffen werden kann: BRAF-V600E-Mutationen!

Die ROAR-Studie

Die gegen BRAF-Mutationen von der FDA zugelassenen Medikamente Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (mekinist) zeigten als Kombination in der klinischen Phase-II-Studie ROAR mit Gallengangskrebspatienten eine vielversprechende Wirksamkeit. Nach diesen Ergebnissen könnten routinemäßige genetische Tests auf diese Mutationen bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs empfohlen werden.

Hinweis: Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib hatte zuvor die FDA-Zulassung bei BRAF-positivem Lungenkrebs, anaplastischem Schilddrüsenkrebs und malignem Melanom erhalten.

ROAR ist eine neun unterschiedliche Patientengruppen umfassende klinische Basket- Studie. Diese Gruppen repräsentierten verschiedene seltene Krebsarten, wiesen aber sämtlich BRAF-V600E-Mutationen auf.

Das mediane Alter betrug 57 Jahre, und % 43 der Patienten waren Männer. Die meisten hatten ein Adenokarzinom (% 74), % 17 ein Hepatocholangiokarzinom und % 9 ein Cholangiokarzinom. Bei den meisten (% 74) befand sich der Krebs bei Studieneinschluss im 4. Stadium. Alle 35 Patienten hatten bereits eine Chemotherapie erhalten (% 80 mindestens 2 frühere Behandlungslinien).

Ergebnisse der Studie:

• Die mediane Behandlungsdauer betrug 6 Monate. % 86 der Patienten blieben mehr als 3 Monate unter der Studienbehandlung.
• Kein Patient zeigte ein vollständiges Ansprechen, doch % 42 hatten ein partielles (teilweises) Ansprechen. Bei weiteren 15 Patienten (%45) wurde die Erkrankung durch die Behandlung stabilisiert; nur 4 Patienten (% 12) hatten eine progressive (fortschreitende) Erkrankung.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,2 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,7 Monate.
• Alle Patienten hatten mindestens eine Nebenwirkung irgendeines Grades; % 57 hatten schwere Nebenwirkungen (Grad 3. oder 4.). Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen gehörten Pyrexie/Fieber (% 40), Hautausschlag (% 29), Übelkeit (% 23) und weitere.

Diese Ergebnisse betreffen die erste Gruppe von Patienten mit BRAF-V600-mutationspositivem Gallengangskrebs, die mit einer Kombination aus BRAF- und MEK-Hemmern behandelt wurde. Dabrafenib plus Trametinib zeigte bei Gallengangskrebs mit BRAF-Mutation einen klinischen Nutzen und sollte als bedeutsame Behandlungsoption betrachtet werden. BRAF V600 gehört zu den krebsfördernden Mutationen, die auf verschiedene Weise gezielt behandelt werden können. Routinemäßige Tests auf diese Mutation sollten bei Gallengangskrebspatienten erwogen werden.

Trotz der kleinen Patientenzahl zeigen die Ergebnisse dieser Studie die Wirksamkeit dieser Medikamentenkombination bei Patienten mit BRAF-Mutation eindeutig und sind sehr beeindruckend. Für Gallengangskrebs und viele andere Krebsarten werden genomische Ziele künftig weiter zunehmen. Analyse der gesamten Genomsequenz und andere molekulare Profilierungsmethodensollten in die klinische Praxis einbezogen werden. Denn die meisten Krebsarten entstehen durch das Zusammenwirken verschiedener Mutationen und nicht durch eine einzelne auslösende Mutation. Wenn die wichtigen Mutationen und ihre Beziehungen untereinander besser bestimmt sind, können neue Kombinationstherapien die besten Behandlungsmöglichkeiten bieten.