Combinația dabrafenib și trametinib a avut succes la pacienții BRAF pozitivi cu cancer al căilor biliare

În forma metastatică, tratamentul personalizat al cancerului căilor biliare a obținut un succes care nu poate fi ignorat. Cancerele căilor biliarereprezintă un grup heterogen de cancere epiteliale provenite din diferite regiuni ale arborelui biliar: intrahepatic, perihilar, canale biliare externe sau vezică biliară. Sunt subclasificate de obicei în colangiocarcinom intrahepatic, colangiocarcinom extrahepatic și carcinom al vezicii biliare.

Deși operația este singura opțiune curativă, supraviețuirea la 5 ani rămâne scăzută, aproximativ %15, din cauza diagnosticului adesea avansat și biologiei agresive. Dubla chimioterapie cu cisplatină + gemcitabinăeste tratamentul standard al cancerelor biliare inoperabile.

În ultimii ani au început tot mai multe cercetări genetice pentru elucidarea bazelor moleculare și descoperirea unor tratamente potențiale. Totuși, fiind relativ rare , există deocamdată un singur tratament aprobat pentru ținte genetice: pentru tumorile dMMR sau MSI înalt , acesta este imunoterapia cu pembrolizumab. O altă modificare genetică testabilă în cancerele biliare avansate este NTRK, însă pozitivitatea NTRK este foarte rară aici. Un nou studiu clinic de fază 2, prezentat la Simpozionul ASCO 2019 despre Cancerele Gastrointestinale, ale cărui detalii le prezentăm mai jos, privește o modificare genetică ce poate fi țintită eficient în aceste cancere: mutațiile BRAF V600E!

Studiul ROAR

Pentru mutațiile BRAF, două medicamente aprobate de FDA , dabrafenib (Tafinlar) și trametinib (mekinist), au oferit în combinație o eficacitate promițătoare în studiul clinic de fază II ROAR, care includea pacienți cu cancer biliar. Rezultatele pot susține recomandarea testării genetice de rutină pentru aceste mutații la pacienții cu boală avansată.

Notă: combinația dabrafenib și trametinib primise anterior aprobarea FDA în cancerul pulmonar, tiroidian anaplazic și melanomul malign BRAF pozitive.

ROAR este un studiu clinic cu nouă grupuri diferite de pacienți, de tip basket ; acestea reprezentau cancere rare diferite, toate cu mutații BRAF V600E.

Vârsta mediană era 57 de ani, iar % 43 erau bărbați. Majoritatea aveau adenocarcinom (% 74), % 17 hepatocolangiocarcinom și % 9 colangiocarcinom. Cei mai mulți (% 74) aveau cancer în stadiul 4 la înscriere, iar toți cei 35 primiseră chimioterapie anterior (% 80 cel puțin 2 linii de tratament).

Rezultatele studiului:

• Durata mediană a tratamentului a fost de 6 luni, iar % 86 dintre pacienți au rămas sub tratamentul studiului peste 3 luni.
• Niciun pacient nu a avut răspuns complet, dar % 42 au avut răspuns parțial. La alți 15 (%45) s-a obținut boală stabilă, iar numai 4 (% 12) prezentau boală progresivă.
• Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 9,2 luni, iar supraviețuirea globală mediană de 11,7 luni.
• Toți pacienții au avut cel puțin o reacție adversă de orice grad, iar % 57 una gravă, de gradul 3 sau 4. Cele mai frecvente reacții asociate tratamentului au inclus pirexie/febră (% 40), erupție cutanată (% 29), greață (% 23) și altele.

Aceste rezultate reprezintă primul grup de pacienți cu cancer biliar BRAF V600 pozitiv tratați cu o combinație de inhibitori BRAF și MEK. Dabrafenib plus trametinib a adus beneficiu clinic în cancerul biliar cu mutație BRAF și trebuie considerat o opțiune relevantă. BRAF V600 este o mutație oncogenă care poate fi țintită în mai multe moduri, iar testarea ei de rutină ar trebui luată în considerare.

Deși a inclus puțini pacienți, studiul demonstrează fără echivoc eficacitatea acestei asocieri la cei cu mutație BRAF, iar rezultatele sunt impresionante. Țintele genomice vor deveni tot mai numeroase în cancerele biliare și multe alte cancere. Analiza secvențierii întregului genom și alte metode de profilare molecularătrebuie integrate în practica clinică. Majoritatea cancerelor apar prin efectul mai multor mutații, nu al uneia singure. O definire mai bună a mutațiilor importante și a relațiilor dintre ele poate permite cele mai bune opțiuni prin tratamente combinate noi.